前庭性偏頭痛與焦慮抑郁的相關性研究進展

吳心儀 嚴鋼莉 潘春聯

1）武漢科技大學醫學院，湖北 武漢 4300812）武漢科技大學附屬普仁醫院，湖北 武漢 430081

前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）是臨床上復發性頭暈的常見病因之一，發病率僅次于良性陣發性位置性眩暈（benign paroxysm positional vertigo，BPPV），被認為是偏頭痛的一類亞型，關聯了頭暈及偏頭痛兩種癥狀，其中頭暈具有反復發作的特征，偏頭痛可伴隨其同時或先后出現［1］，據報道上述癥狀是耳鼻喉科和神經內科醫生最常見的主訴之一［2］。由于目前此病在臨床中普及率還不夠高，臨床醫生對其認識不夠充分，導致漏診、誤診及誤治的發生率較高，不準確的診斷和不恰當的治療會導致患者癥狀反復發作。研究表明，在首次就診時只有2%的患者被懷疑有此病，最終被明確診斷的患者也僅占20%［3］。眩暈的反復發作會增加患者跌倒的風險，患者因恐懼摔倒而導致日常活動受限，極大地影響患者的日常生活及活動。研究表明VM 患者與偏頭痛患者相似，常合并焦慮、抑郁情緒［4］。研究發現VM患者較無前庭癥狀的患者更易出現焦慮情緒［5］。本文就VM 與焦慮抑郁的相關性、影響因素、共病機制及治療方法等進行綜述，為臨床治療提供借鑒。

1 VM與焦慮、抑郁的相關性

流行病學研究表明VM 的終生患病率約為1%，年患病率為2.7%［6］。與其他具有典型癥狀的前庭疾病相比，臨床異質性是VM 的一個特點［7］，主要表現為發作持續時間短則數分鐘、長則數天的復發性體位性或自發性眩暈，患者合并偏頭痛的癥狀需滿足單側、搏動性、中重度、體力活動后加重等特征中的至少兩項，病程中可出現畏光、畏聲、畏嗅等癥狀。VM被描述為前庭疾病的“變色龍”［8］，因其可以模仿各種前庭疾病的癥狀，如臨床上其他常見的頭暈疾病BPPV、梅尼埃病、前庭神經炎等，并且VM 的診斷主要基于臨床病史，缺乏特異性的實驗室證據支持，導致臨床誤診、漏診、誤治的概率高。研究證實許多VM患者常合并睡眠障礙，容易產生焦慮、抑郁情緒，整體生活質量較低［9］。KUTAY 等［5］采用多種焦慮抑郁量表進行調查，發現VM患者與未合并前庭癥狀的普通偏頭痛患者相比更易出現焦慮傾向，表明VM患者更容易出現情緒障礙。有學者分別對2 組VM、BPPV 患者進行分析比較，結果顯示VM 患者合并焦慮、抑郁狀態的嚴重程度均超BPPV 患者，同樣表明VM與焦慮、抑郁負性情緒之間的關聯性較其他前庭系統常見頭暈疾病更為緊密［10］。

VM患者長期忍受發作性眩暈和偏頭痛的困擾，生活質量嚴重降低，合并情緒障礙的概率明顯增高，進一步提示VM與焦慮、抑郁確實具有明確的臨床相關性。

2 VM患者合并焦慮、抑郁的影響因素

目前關于VM 和焦慮、抑郁影響因素的研究較少。調查研究顯示幾乎50%的VM 患者合并情緒障礙，其中最常見的是焦慮、抑郁狀態［11］。FORMEISTER等［6］調查顯示焦慮、抑郁狀態的發生與VM發病率的顯著增加有關。有學者通過對VM 患者的心理狀態進行評估，并對可能影響患者心理狀態的因素進行分析，最后得到的結論是VM 患者合并焦慮、抑郁狀態比例較高，且以上兩種情緒障礙的發生與病程、發作頻率、學歷等因素相關［12］。VM 與焦慮、抑郁可能相互影響，臨床工作中發現VM病程冗長，癥狀多變，反復發作，較其他頭暈患者更易合并焦慮、抑郁傾向，同時焦慮、抑郁狀態的存在極大地影響患者心理健康、加重心理負擔，可導致患者癥狀加重、發作更加頻繁，二者之間可能互為因果，進而造成惡性循環。

3 VM與焦慮、抑郁的相互作用機制

與偏頭痛一樣，目前國內外對于VM的病理生理機制尚無明確的報道，但相關研究證實前庭通路與偏頭痛通路之間有部分交叉重疊的現象，而VM可能是二者相互作用的產物［13-15］，因此偏頭痛的發病機制對VM 同樣適用。目前關于VM 的發病機制大多是以偏頭痛發病機制研究為基礎提出來的假說［16］，這與VM 是一種以發作性前庭癥狀為主要癥狀形式的一類偏頭痛亞型的觀點一致［17］。VM與焦慮、抑郁之間可能有相同的中樞相關發病機制，且與藍斑核、中縫背核、臂旁核等情緒相關核團相連，同時影響多種神經遞質分泌，如降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、多巴胺等［13-15］。在上述基礎上，研究VM與情緒障礙的相關性時可以部分利用偏頭痛與情緒障礙的關系進行探討。

3.1 VM 與焦慮、抑郁相互作用的神經解剖基礎關于VM 的發病機制仍需進一步研究，但VM 與焦慮、抑郁相互作用的共病機制可能與前庭通路、偏頭痛通路、情緒相關調節通路三者之間存在廣泛的交叉重疊作用有關。大腦中的特定區域，如顳頂葉連接、額葉、頂葉、扣帶皮質和海馬體等結構可以接收傳入的前庭信息，使前庭系統在調節機體平衡、眼球運動、空間記憶和自主調節等方面發揮重要作用。實驗證據表明，前庭網絡已擴展到情緒處理、心理健康和社會認知的維度［18］。前庭神經還與大腦中控制情緒的結構，如齒狀回、海馬、額葉等存在關聯，上述結構促使患者出現焦慮、抑郁等負性情緒是通過疾病發作時產生的異常前庭信號傳遞致體內多種神經遞質分泌異常導致的［19］。臂旁核是連接前庭網絡和參與情緒處理網絡之間的直接橋梁，已被證實與扣帶回皮層、杏仁核和下丘腦等大腦中管理情緒控制行為的結構有相互聯系。藍斑-前庭網絡通過NE介導發揮效應。有研究認為導水管周圍灰質（periaqueductal gray，PAG）與頭暈、疼痛和焦慮有關，在前庭系統與情緒障礙的關聯中也發揮重要作用，且其與中央杏仁核相連的區域可接收來自前庭上核及島葉皮層的傳入信息，因此PAG 可能是連接前庭系統、偏頭痛和焦慮相關通路中不可缺失的一部分。WANG等［20］發現一種主要分布于中樞神經系統中與壓力及焦慮有關的神經肽-促腎上腺皮質激素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF），通過作用于腦干前庭核復合體中的前庭外側核起調節肌張力、維持人體姿勢平衡、防止跌倒的作用，以上證據均表明前庭神經核在維持人體姿勢平衡、壓力和焦慮三者之間發揮關鍵作用，由此可以推測大腦的內部解剖結構在前庭系統和情緒方面都起著不可忽視的作用，同時為研究前庭系統與焦慮、抑郁負性情緒之間的相關性夯實了理論基礎。

3.2 VM 對焦慮抑郁的影響神經遞質在VM 和焦慮、抑郁負性情緒的發病中起重要作用，這可能與VM 對情緒產生影響的作用機制有關。動物研究顯示，在VM 發作時CGRP 可發揮神經遞質的作用，激活紋狀體、杏仁核、藍斑核等焦慮相關腦區域，促進傳導通路中焦慮信號的傳遞，從而產生驚恐、焦慮等情緒反應。此外，人體平衡與定向功能是基于視覺、本體覺及前庭覺三者的協調作用來完成的，當患者的前庭覺受到損害時，由視覺和本體覺在患者的日常活動中發揮主要作用，但當視覺與本體覺信息結合不充分時患者可能出現恐懼跌倒等心理障礙，從而加重患者心理負擔，神經遞質與負性情緒之間的相互關系在其他研究中也得到肯定。中縫背核釋放并發送5-HT到中央杏仁核和腦干前庭核，這些區域與產生對真實和感知運動的情緒和情感反應有關，其中杏仁核在傳遞恐懼和焦慮等情緒反應中起關鍵作用，由此可以推測神經遞質在VM 對焦慮、抑郁的影響中發揮一定作用。

3.3 焦慮、抑郁對VM的影響焦慮、抑郁情緒的加重或緩解也會對VM產生一定影響，這可能是多種原因所致。當VM 患者出現焦慮、抑郁等情緒障礙時，可促使患者體內神經遞質的異常釋放，最終導致患者出現步態紊亂和位置性眩暈癥狀［21］。相關研究表明諸多與偏頭痛發病機制相關的神經遞質，如CGRP、NE、DA等可控制中樞和外周前庭神經活動并參與疼痛途徑的調節，從而誘發VM 癥狀的發作。BURCH 等［22］通過對多種抗焦慮、抑郁藥物的藥理學研究顯示，抗抑郁藥物對緩解偏頭痛患者癥狀有良好療效，也可提供部分理論基礎。

4 VM與焦慮、抑郁的治療與預后

VM定義較新且癥狀復雜多變，直到2012年國際頭痛協會（International Headache Society，IHS）和Barany協會才發布了共識性VM診斷標準［23］，并將其保留在2018 年正式發布的國際頭痛疾病分類（International Classification of Headache Disorders，ICHD）第3版的附錄中［24］。目前有關VM的治療國內外尚未達成一致共識，治療數據主要來源于回顧性和非對照性研究，臨床上對于VM的治療方法主要借鑒偏頭痛，缺乏有針對性的治療指南［25］。VM的治療方法有藥物治療和非藥物治療，包括三環類抗抑郁藥、認知行為療法、前庭康復訓練和生活方式的干預等，可能同時對VM 及焦慮、抑郁產生治療效果。其中抗抑郁藥通常被用作偏頭痛的預防藥物，在中國及美國的偏頭痛防治指南中阿米替林及文拉法辛均被推薦用于預防性治療偏頭痛，二者均可顯著降低每月偏頭痛發作次數［26］。相關研究表明阿米替林可阻斷電壓門控鈉、鈣、鉀通道，并具有一定鎮靜及抗膽堿能活性，為其在偏頭痛的應用中提供了更有力的理論依據［27-28］。阿米替林可能是合并抑郁狀態和偏頭痛患者的最有效治療方法。文拉法辛是臨床上使用較普遍的抗抑郁藥，屬于5-HT-NE 再攝取抑制劑，可增加中樞神經系統中兩種神經遞質的濃度，其在改善情緒障礙方面效果較為顯著，因此最初被用于治療焦慮癥。近年來，文拉法辛被用于預防偏頭痛發作的有效性已得到證實。文拉法辛對于預防VM眩暈發作同樣安全有效，前庭癥狀的發作與偏頭痛類似，均可受到5-HT 水平變化的影響［29-30］。WANG等［31］通過數據分析得出文拉法辛在臨床上對偏頭痛和VM 的預防是安全有效的，優于安慰劑，不劣于其他活性藥物。因此，對于共病情緒障礙的VM患者而言，文拉法辛可能是一個更好的選擇［32］。ROBERTS 等［33］研究發現，生活方式的改變可改善VM 患者頭暈和頭痛癥狀，是預防VM 再發作的有效干預措施。此外，前庭康復訓練同樣可減少該病的發作頻率。因此，對于VM 合并情緒障礙患者，治療方式上選取對二者均有療效的方法對減輕患者癥狀、改善預后、提高生活質量具有極大的意義。

5 總結與展望

VM臨床表現形式多種多樣，且缺乏特異性實驗室證據支持診斷，故確診率、治療率不高，患者常合并情緒障礙，其中以合并焦慮、抑郁負性情緒最常見，越來越多的證據表明二者可能互相影響，互相促進。對于VM 與焦慮、抑郁的相關性研究還不夠深入，對于二者之間的關系仍需進一步探討。臨床醫生診療時可通過改善患者情緒障礙從而減少VM 發作頻率、改善預后。有關二者共病的病理生理學機制仍有較大探討空間，還需更多、更深入的研究進一步完善假說及達成共識。