尿酸與帕金森病研究進展

薛羽白 唐莉莉

1）南京中醫藥大學，江蘇 南京 2100232）南京中醫藥大學附屬南京中醫院，江蘇 南京 210000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又稱震顫麻痹，作為一種常見的神經系統退行性疾病，好發于60歲以上中老年人。相關流行病學調查顯示，65 歲以上人群PD 患病率約為1.7%，中國每年新增PD 病例超過10 萬。PD 的臨床表現包括運動癥狀及非運動癥狀，其中運動癥狀包括運動遲緩、震顫、肌肉強直、姿勢平衡障礙等；非運動癥狀則包括睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經功能障礙以及認知和精神障礙等。當達到診斷標準后，患者的神經變性多不可逆，因此尋找適用于PD 的早期診斷和療效評估的可靠指標成為迫在眉睫的事情。近年來研究發現，氧化應激已成為與PD 發病相關的熱點話題［1］，而尿酸作為一種強效抗氧化劑，對神經元能起到保護作用［2］，其能減少PD 的發生風險，亦與PD 的病程密切相關。本文對尿酸與帕金森病的關系作一總結。

1 尿酸對神經元的保護作用

黑質多巴胺能神經元變性死亡，進而引起紋狀體多巴胺含量顯著喪失是PD 的主要病理改變。而作為人體嘌呤代謝的最終產物，尿酸有極強的抗氧化能力，能清除人體中約60%的自由基，它對多巴胺能神經元的保護作用主要體現在抗氧化和星形膠質細胞介導作用。

尿酸具有抑制超氧化物歧化酶降解的作用，包括清除O2-、OH-和單態氧，阻止中樞神經系統的炎性反應，進而減少因活性氧導致的氧化應激損傷［3］。HUANG 等［4］用尿酸（250 mg/kg）腹腔注射治療MPTP誘導的PD小鼠后發現，小鼠的紋狀體多巴胺含量因注射尿酸而增高，故推測尿酸對神經元的保護作用可能與激活Nrf2-ARE 通路，從而抑制氧化應激有關。PD的氧化損傷也與Fe2+有關，尿酸能將Fe2+螯合成復合物，從而對鐵離子介導的氧化反應起到抑制作用［5］。有研究表明，尿酸有能力在星形膠質細胞介導的條件下，保護神經元免受谷氨酸毒性的破壞［6］。

在不影響細胞活性的情況下，作為機體內的主要抗氧化物質，濃度為100～400 μmol/L 的尿酸可以保護受6-羥多巴胺（6-OHDA）損害的細胞［7］，其機制可能與尿酸的抗氧化功能有關，如清除自由基，提高超氧化物歧化酶的活性，以及螯合鐵離子。尿酸除抗氧化應激機制外，其對神經元的保護效果如何，則有待進一步的研究。

2 尿酸與PD病程的相關性

在PD起病初期，尿酸是否能作為早期診斷標志還有待考量，但有研究顯示尿酸水平與PD發病率呈負相關［8］，PD 發生的概率會在血尿酸水平較高的病人中明顯降低［9］，因此推測血尿酸水平的降低可能是誘發PD的危險因素之一，尿酸或可作為生物標志物間接預測PD 的發生［10］。ASCHERIO 等［11］開展了一項前瞻性隊列研究，將800名早期PD患者納入其中，發現血尿酸水平每上升1.5 mg/dL，PD進展風險降低18%。IWAKI 等［12］研究發現，將早期PD 患者的尿酸水平控制在6.0～8.0 mg/dL能延緩PD的進程。

在PD病程中，尿酸水平被認為與認知功能之間存在一定的聯系。LEE 等［13］研究發現，不同分期的PD患者尿酸水平差別明顯，其記憶力、專注力、定向力等均與尿酸水平呈正相關，低尿酸水平會進而影響其認知功能。PICILLO 等［14-15］發現尿酸水平與AES、MoCA 評分呈正相關，且尿酸與PD 病程呈負相關，尿酸水平越低，認知障礙越嚴重。除了認知功能，尿酸水平也被認為與PD 伴發焦慮、抑郁呈負相關。GRAZYNSKA 等［16］研究證實PD 伴發抑郁與尿酸水平呈明顯負相關，隨PD 患者抑郁程度的加重，其血尿酸水平也呈下降趨勢。ZHOU 等［17］發現血尿酸水平與HAMD評分呈明顯負相關，提示PD患者的尿酸水平也可以在一定程度上反映自身的焦慮和抑郁狀態。關于PD患者表現出的運動障礙，有研究顯示患者尿酸水平與運動障礙呈負相關［18］。亦有學者針對凍結步態的產生與發展進行了臨床研究，發現其與血尿酸水平相關，相對較低的血尿酸水平會增加PD患者凍結步態的發生［19］。

3 藥物治療對PD患者尿酸水平的影響

針對早期PD 患者，臨床多選取復方左旋多巴（美多芭）、多巴胺受體激動劑（普拉克索）、MAO-B抑制劑（司來吉蘭）、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑（恩他卡朋）、抗膽堿能藥（苯海索）、金剛烷胺等方案組合治療。目前美多芭是帕金森病藥物治療中公認最有效的臨床治療藥物，但有研究顯示長期服用美多芭的患者體內尿酸水平反而下降，出現“開-關效應”等癥狀波動情況。美多芭聯合普拉克索能抑制美多芭引起的不良反應，并能降低尿酸消耗，提高患者體內尿酸水平，起到對神經元保護作用［20-21］。恩他卡朋可延長左旋多巴的血漿半衰期［22］，其聯合復方左旋多巴亦可減輕PD患者的氧化應激反應，提高其尿酸水平，顯著緩解臨床癥狀。司來吉蘭可延緩多巴胺降解［23］，苯海索可抑制神經元退變［24］，二者聯用具有協同效應，升高患者尿酸水平，減輕炎癥反應。作為苯哌啶衍生物，帕羅西汀對病人的抑郁情緒有調節作用。在PD伴發抑郁患者中，帕羅西汀能改善星形膠質細胞介導的炎癥反應，調節血尿酸表達，明顯改善患者抑郁癥狀及帕金森病狀態［25-26］。艾地苯醌原用于治療阿爾茨海默病，是一類線粒體靶向抗氧化劑［27］。研究發現，艾地苯醌能增加PD患者的抗氧化能力，減少患者體內的尿酸消耗，對帕金森病有一定的神經保護作用。

研究顯示部分能引起血尿酸水平升高的藥物，如肌苷［28］、免疫抑制劑、阿司匹林［29］等，也可以一定程度上改善PD癥狀。肌苷是嘌呤代謝的中間產物，在降解后形成尿酸，故有學者提出利用肌苷治療神經退行性疾病的觀點［30］。EL-SHAMARKS 等［31］研究發現，在魚藤酮誘導所致PD 小鼠模型中，肌苷起抗氧化應激、改善神經炎癥的作用，這為肌苷預防帕金森病的設想提供了實驗依據。環孢菌素多用于免疫抑制，其不良反應會影響血尿酸的分泌和排出［32］，有實驗研究發現環孢菌素A能通過減少多巴胺能神經元的缺失改善PD 大鼠行為障礙［33］，其衍生物NIM811能抑制細胞凋亡及炎性反應，起到神經保護作用［34］。低劑量的阿司匹林（＜2 g/d）對腎小管尿酸的分泌有抑制作用，使血尿酸濃度增高，而對6-OHDA 誘導的PD 大鼠模型預防性多次給予阿司匹林100 mg/kg 可延緩大鼠PD 進程［35］。國際帕金森和運動障礙協會研究非甾體類消炎藥與亮氨酸豐富重復激酶2 相關性PD 的關系發現，定期使用阿司匹林等非甾體消炎藥能降低PD發生概率［36］。然而，上述藥物對PD 的影響仍處于實驗階段，其與尿酸及PD癥狀暫無直接研究，是否能作為PD的臨床用藥還有待考量。

中藥對PD 的治療效果也十分有效。中醫認為PD 屬“顫證”范疇，以肢體顫抖搖動、不能自制為主要表現，病變部位在筋脈，與肝、腎等臟腑密切相關。本病好發于中老年人，病因以肝腎虧虛、氣血不足等本虛表現為多，故多采用滋補肝腎、益氣養血兼以息風通絡等作為治療方案，如天麻鉤藤飲［37］、滋腎平顫顆粒［38］等使患者血尿酸水平得到有效改善，臨床癥狀得到緩解，生活質量得到提高。針對PD小鼠模型，五子衍宗丸［39］、地黃飲［40］、鎮肝熄風湯［41］等均可起到保護神經元及減輕炎癥反應的作用。部分中藥單體也被證實有防治PD的作用，如葛根的提取物葛根素，通過抑制小膠質細胞的活化影響嘌呤代謝，起到抗炎、抗氧化和益智的作用［42］；從甘草中分離出的類黃酮異甘草素，可以很好地抑制小膠質細胞介導的氧化損傷［43］；黃芪的主要活性成分黃芪甲苷，能激活炎癥通路，減輕氧化損傷，亦能顯著緩解6-OHDA 誘導的多巴胺能神經元的丟失［44］；毛茛科植物牡丹根皮提取的丹皮酚在一定濃度時能阻止神經細胞線粒體功能損傷，減輕氧化應激反應，從而發揮神經保護作用［45］。

4 展望

雖然有許多研究論證了低水平尿酸與PD 病情發展的關系，但其背后的生物學機制仍未明確。現今最被認可的觀點是低水平尿酸會導致氧化應激，加速PD病程，機體相對較高的尿酸水平能對神經元起到更明顯的保護作用，有效降低PD發病風險。尿酸水平過高又可能引起心血管疾病，因此研究高尿酸對PD 的預防作用需與其對心腦血管的不良反應相權衡。

如今臨床常見治療PD 的藥物多數能提高人體內血尿酸水平，使PD 癥狀減輕，但引起血尿酸水平升高的藥物是否能用于PD 治療還缺少相應的臨床實踐。中藥復方治療PD可有效提高尿酸水平，減輕PD 臨床癥狀，然而，單味中藥提取物對PD 的治療效果還停留在實驗室階段，其療效還有待于更多的臨床研究確認。因此，在后續研究中還需進一步明確PD 與尿酸的關系，進而為PD 的早期診斷和療效評估尋找可靠的指標，拓展用藥范圍，篩選最優的臨床治療方案，為更多病患改善癥狀、緩解痛苦。