肺肉瘤樣癌腦轉移的高危因素及預后分析

徐蔚然, 丁小勝, 鄭希希, 安娟, 化怡純, 施卉, 周莉莉,韋方, 吳起超, 李羽斌, 李曉燕

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院腫瘤內科, 北京 100070)

肺肉瘤樣癌是一類具有高度侵襲性的肺癌,約占所有肺癌的0.4%[1]。根據世界衛生組織(World Health Organization,WHO)的病理分型系統,共有多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤五大類[2]。病理上,肺肉瘤樣癌組織內常存在肉瘤樣成分(包括梭形細胞、巨細胞)或呈現肉瘤樣轉化。肺肉瘤樣癌的上皮樣成分及肉瘤樣成分比例通常不固定,表現為高度的瘤內和瘤間異質性。肺肉瘤樣癌患者常表現為胸痛、呼吸困難、咯血等癥狀,預后較差[3-4]。

腦轉移是肺癌患者最常發生的遠處轉移部位之一,在非小細胞肺癌患者中,有25%～36%的患者會在治療過程中發生腦轉移事件,且一旦出現腦轉移,患者預期生存時間往往會大幅縮短[5]。在肺肉瘤樣癌中,腦轉移也是最常見的轉移部位之一[6]。目前尚無肺肉瘤樣癌腦轉移的大樣本研究,探索肺肉瘤樣癌這一特殊病理亞型腦轉移的高危因素及預后特點很有必要。

為此,通過美國國家癌癥研究所監測,流行病學和最終結果(surveillance,epidemiology,and end result,SEER)數據庫,提取自2010—2019年新診斷的肺肉瘤樣癌患者數據,分析年齡、性別、病理類型、分期等臨床特征與肺肉瘤樣癌腦轉移的關系,建立預測肺肉瘤樣癌腦轉移發生風險的列線圖預測模型并予以驗證。同時,嘗試分析肺肉瘤樣癌腦轉移患者的預后相關因素,為肺肉瘤樣癌患者的臨床治療及腦轉移的監測、預防提供循證醫學依據。

1 肺肉樣癌腦轉移高危因素分析方法

采用SEER*Stat軟件(SEER*Stat 8.3.6)從美國國家癌癥研究所的SEER注冊中心(www.seer.ancer.gov)獲得患者數據。該數據庫(1975—2016年)覆蓋了約27.8%的美國人口,并在2021年11月提交的基礎上于2022年4月發布。

納入標準:2010—2019年診斷的原發部位記錄為“肺和支氣管”的患者。診斷必須經陽性的組織學檢測證實,并且要求報告來源類型不可為尸檢或死亡證明。按照WHO肺肉瘤樣癌分類,病理要求為多形性癌(8022/3)、巨細胞癌(8031/3)、梭形細胞癌(8032/3)、肺母細胞瘤(8972/3)和癌肉瘤(8980/3)5類。在篩選過程中,需要除外病理信息缺失、分期欠明確的患者,具體篩選流程如圖1所示。

圖1 入組患者篩選流程圖Fig.1 Flowchart of patient selection process

納入因素包括確診時的年齡、性別、種族、確診年份、原發部位、手術方式、病理分型、TNM(tumor node metastasis classification,T表示原發灶,N表示淋巴結,M表示遠處轉移)分期、生存情況等。

研究中,根據是否出現腦轉移將患者分為兩組,組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。采用單因素和多因素Logistic回歸分析,以確定肺肉瘤樣癌發生腦轉移的危險因素。采用單因素COX回歸進行肺肉瘤樣癌腦轉移患者的生存分析。篩選單因素分析有實際臨床意義的變量納入多因素分析,將多因素回歸有意義的變量建立回歸模型。以上統計分析均使用SPSS軟件(版本22.0;IBM Corporation,Armonk,NY,USA)進行。P<0.05被認為具有統計學意義。根據多因素Logistic分析的結果,使用R3.4.4中的rms包構建預測腦轉移概率的列線圖預測模型。參與構建列線圖的每個因素的最高得分定義為100分。用采用一致性指數(concordance index,C-index)評價模型的預測能力。采用rms軟件包用于繪制校正曲線。采用rmda包進行決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)評價模型的效能。

2 結果分析

2.1 肺肉瘤樣癌的臨床病理學特征

經過篩選,本次研究共納入來自SEER數據庫中的肺肉瘤樣癌患者816例,其中腦轉移患者92例。表1描述了該人群的基線特征。37.4%的患者年齡<65歲,41.9%的患者為女性,高加索人占絕大多數(79.5%),最常見的病理類型為巨細胞癌(42.9%),最常見的腫瘤原發部位為肺上葉(58.2%),接近半數患者(45.2%)接受了根治性的肺癌手術。T分期方面,T1、T2、T3、T4的患者分別占12.7%、29.4%、28.7%、29.2%。N分期方面,N0、N1、N2、N3的患者分別占50.4%、14.1%、28.3%、7.2%。在SEER數據庫收錄的轉移器官中,最常見的轉移器官是骨轉移,占所有人群的15.8%,其次為肺內轉移(11.6%)、腦轉移(11.3%)和肝轉移(5.3%)。

表1 肺肉瘤樣癌患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma

2.2 肺肉瘤樣癌發生腦轉移的危險因素

根據患者是否存在腦轉移,將患者分為兩組,并分析兩組患者的臨床特征,如表2所示。結果提示,發生腦轉移的患者當中,年齡較低(<65歲)、存在肺內轉移、骨轉移、肝轉移及未進行根治性外科手術的比例較高,高加索人的比例較低。此外,發生腦轉移的患者T和N分期較晚。不同病理類型及發病部位方面,各亞組間并未有顯著差異。

表2 肺肉瘤樣癌患者中非腦轉移組和腦轉移組的臨床特征對比Table 2 Comparison of clinical characteristics between non-brain metastasis group and brain metastasis group in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma

2.3 肺肉瘤樣癌發生腦轉移的預測模型構建及驗證

單因素Logistic回歸分析提示年齡(OR 2.302,95%CI:1.485～3.569,P<0.001)、種族(OR 0.543,95%CI:0.336～0.879,P<0.013)、是否進行根治性手術(OR 0.096,95%CI:0.046～0.201,P<0.001)、肺內轉移(OR 3.019,95%CI:1.775～5.133,P<0.001)、骨轉移(OR 2.081,95%CI:1.250～3.462,P=0.005)、肝轉移(OR 3.807,95%CI:1.907～7.598,P<0.001)及T分期(P=0.011)、N分期(P=0.008)可能是影響腦轉移發生風險的預后因素。將以上因素進一步納入多因素Logistic回歸進行分析。結果顯示,年齡 (OR 2.815,95%CI:1.776～4.462,P<0.001)、是否進行根治性手術(OR 0.085,95%CI:0.040～0.180,P<0.001)為腦轉移的獨立預測因素,如表3所示。

表3 肺肉瘤樣癌患者腦轉移風險的單因素及多因素logistic分析Table 3 Univariate and multivariate logistic analysis of risk factors for brain metastasis in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma

采用Logistic模型確定的獨立預后因素:年齡、外科手術情況,建立了腦轉移的預后列線圖,如圖2所示。該可視化預測工具可以對預測患者腦轉移的概率進行預測。首先,每個獨立預后因素被分成兩類,與列線圖頂部量表的分數相對應。然后,根據頂部量表計算每個患者的積分之和,在列線圖底部查找相對應的腦轉移概率。內部驗證方面,校正圖提示該預測模型具有較好的準確性,C指數為0.768(95%CI:0.682～0.854),如圖3所示。DCA曲線顯示風險閾值為0～0.3時,基于列線圖模型的決策帶來的凈收益率高于未采取臨床干預決策,表明該列線圖預測模型的預測效能好,如圖4所示。

圖2 肺肉瘤樣癌腦轉移概率預測列線圖Fig.2 Nomogram for predicting brain metastasis probability in pulmonary sarcomatoid carcinoma

圖3 預測模型校準圖Fig.3 Calibration plot of the prediction model

圖4 預測模型DCA曲線Fig.4 Decision curve analysis (DCA) curve of the prediction model

2.4 肺肉瘤樣癌合并腦轉移患者的預后分析

本文研究提取了SEER數據庫中肺肉瘤樣癌患者的生存數據,包括總生存(overall survival,OS)和腫瘤相關生存(cause-specific survival,CSS)。結果提示,該隊列患者的中位生存時間為9個月。合并腦轉移患者的總生存時間明顯較無腦轉移患者明顯縮短(3個月vs11個月,P<0.001)。

此外,本文研究采用了單因素和多因素COX分析評估了各項臨床因素對合并腦轉移的肺肉瘤樣癌患者生存的影響,發現在腦轉移基礎上合并肺內轉移的患者的OS(HR 1.757,95%CI:1.049～2.944,P=0.032)和CSS(HR 1.849,95%CI:1.100～3.108,P=0.020)明顯更差,而在合并骨轉移或者合并肝轉移的患者并未體現出更差的預后。另外,在不同年齡段、性別、人種、原發部位、病理類型、T分期、N分期的患者中,無論是OS還是CSS,均并未發現明確的預后差異,如表4和表5所示。

表4 肺肉瘤樣癌腦轉移患者總生存的單因素與多因素COX分析Table 4 Univariate and multivariate COX analysis of overall survival in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma with brain metastasis

表5 肺肉瘤樣癌腦轉移患者腫瘤相關生存的單因素與多因素COX分析Table 5 Univariate and multivariate COX analysis of cause-specific survival in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma with brain metastasis

2.5 討論

肺肉瘤樣癌是一類特殊類型的非小細胞肺癌,表現為具有肉瘤樣分化(表現為梭形細胞和/或巨細胞)或存在肉瘤成分。在肺癌的各種亞型中,肺肉瘤樣癌發病率極低,目前被劃歸為非小細胞肺癌這一大類,這導致專門針對肺肉瘤樣癌的大樣本研究較少。前期針對肺肉瘤樣癌流行病學的研究提示,肺肉瘤樣癌多發于老年人(≥65歲)和男性個體。本文研究分析了SEER數據庫中2010年之后的數據,與之前的研究類似,男性患者發病率占58.1%、高齡患者占62.6%。這可能與男性吸煙比例較高及高齡患者肺癌發病率升高等因素有關。

在形態上,肉瘤樣癌具有高度的組織學異質性。根據WHO分類,共分為多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤五大類。多形性癌被定義為與至少10%的惡性梭形細胞和/或巨細胞混合的非小細胞肺癌,或由惡性梭形細胞和惡性巨細胞混合的癌。梭形細胞在形態上可表現為上皮樣或明顯的紡錘形,可排列成任意的束狀或串狀。惡性巨細胞則在鏡下表現為無黏性、單核或多核、中等到豐富致密嗜酸性的細胞質、典型間變性等特點。

梭形細胞癌指僅由梭形腫瘤細胞組成的非小細胞癌。巨細胞癌則指僅由間變性的巨細胞組成。癌肉瘤被定義為傳統的非小細胞癌和真正的肉瘤的混合體,最常見的癌成分依次是鱗狀細胞癌、腺癌、腺癌和鱗癌混合,最后是大細胞癌,而肉瘤成分最常見的是橫紋肌肉瘤,其次是骨肉瘤和軟骨肉瘤,以及單獨的骨肉瘤成分。最后一類,肺母細胞瘤是一種雙相腫瘤,由類似于分化良好的胎兒腺癌的原始上皮成分和原始間充質間質組成,可能含有橫紋肌肉瘤、骨肉瘤或軟骨肉瘤成分[7]。在本文研究隊列中,最常見的病理類型為巨細胞癌(42.9%),其次為梭形細胞癌(26.3%)和癌肉瘤(16.3%)。這同之前報道的流行病學數據相符合[8-11]。值得注意的是,前期研究[12]提示,肺母細胞平均起病年齡較小,僅為35歲,本文研究中共用5例肺母細胞瘤患者,起病年齡均<65歲,與該報道相符合。

腦轉移是晚期非小細胞肺癌的常見轉移部位,通常認為分期較晚、存在多重轉移的晚期患者出現腦轉移的概率較高。本文研究通過SEER數據庫提取了10余年的肺肉瘤樣癌腦轉移的最新數據,進行了針對腦轉移預測高危因素分析并構建了腦轉移發生概率的臨床預測模型。研究提示,年齡及是否曾接受根治性手術是肺肉瘤樣癌發生腦轉移的兩個獨立預測因素。年齡較低的患者發生腦轉移的概率較高,這與之前的研究結果是一致的[13],推測原因可能與年輕患者腫瘤惡性程度往往更高,更容易發生腦轉移。同時,年輕患者起病后,接受完整檢查及系統治療的比例更高,更容易被流行病學統計系統捕捉記錄,而許多高齡患者有可能接受最佳支持治療而非標準的抗腫瘤治療,這導致了數據刪失的可能增加[13-15]。前期研究證實,早期肺肉瘤樣癌患者的根治性手術已被證實可以帶來生存獲益,但應充分考慮肉瘤樣癌的高復發風險和圍手術期風險[9,15-17]。在本文研究中,接受根治性手術的患者,后續發生腦轉移的概率明顯降低。既往研究[11]提示與梭形細胞癌相比,多形性癌和巨細胞癌更有可能發生腦轉移,本文研究的數據同樣提示多形性癌腦轉移的發生概率較高(19.4%)。但是在多因素分析中并未發現與其他病理類型存在統計學差異,這可能與僅收集了SEER數據庫中近些年的數據,樣本量有限相關。最后,基于上述多因素分析結果,本文研究納入年齡、外科手術因素,建立了一個簡單的腦轉移的預后列線圖。該可視化預測工具可以方便地預測患者腦轉移的概率。列線圖具有較好的預測效能,C指數為0.768。DCA曲線顯示基于列線圖預測模型的預測效能好。

根據既往報道,肺肉瘤樣癌具有高度侵襲性,其中位生存時間僅為10個月[18],明顯低于非小細胞肺癌患者的平均生存水平。本文研究納入了2010年之后的SEER數據庫中新收錄的肺肉瘤樣癌患者,所有患者的中位生存時間僅為9個月,與前期研究大致相符合。這提示,近年來雖有靶向、免疫等新興治療手段涌現,但肺肉瘤樣癌患者的總體預后仍然較差,迫切地需要進一步探索提高生存的治療策略。隊列中腦轉移發生概率為11.3%,而腦轉移患者的中位生存時間僅為3個月。這也提示腦轉移患者的預后極差,近年來涌現的可能突破血腦屏障的系統治療方案,如靶向治療、免疫治療等以及不斷精進的局部放射治療技術似乎并未改善肺肉瘤樣癌腦轉移患者整體生存狀態。進一步,本文研究針對隊列中92例肺肉瘤樣癌伴腦轉移的患者進行預后分析,首次發現了在腦轉移基礎上合并肺內轉移的患者的總生存和腫瘤相關生存明顯更差,而在合并骨轉移或者合并肝轉移的患者并未體現出更差的預后。由于肺肉瘤樣癌的肺內轉移生物學行為常表現為局部較大的轉移灶,并且更容易侵犯胸壁[8],合并肺內轉移的患者生存更差可能與肺肉瘤樣癌患者較大的腫瘤負荷及可能伴有的更多合并癥相關。

近年來,得益于二代測序及精準治療的概念,人們對肺肉瘤樣癌的分子生物學背景的理解逐漸加深。多項回顧性研究提示,在肺肉瘤樣癌患者中程序性死亡因子受體-1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)有著較高的表達率[19],部分病例中免疫檢查點抑制劑也取得了較好的臨床療效[20-21]。同時,肺肉瘤樣癌中有著與其他肺癌不同的驅動基因譜,MET14跳躍突變發生概率高達9%～22%,KRAS、ALK、EGFR、MET和BRAF等靶點在前期也被廣泛報道[22]。此外,肺肉瘤樣癌常伴血管侵犯,抗腫瘤血管治療也被認為極具治療潛力[23-24]。更富選擇性的靶向及免疫治療藥物有望提高血腦屏障通過概率,提高腦轉移患者的臨床療效。由于SEER數據庫中缺乏分子生物學信息,未能對隊列中患者的遺傳學背景進行分析,需待其他研究進一步補充。

相比于既往研究,本文研究有以下優勢:第一,收集了SEER數據庫中較新的肺肉瘤樣癌患者數據集,代表了最新的診斷治療水平。而既往研究多為相對陳舊的數據,并且部分患者腦轉移的數據缺失。第二,SEER數據庫作為較為完善的腫瘤臨床公共數據庫,擁有較大的樣本量,隨訪數據較為完善,研究結果可靠。第三,采用了單因素、多因素探索了肺肉瘤樣癌患者合并出現腦轉移的高危因素,同時針對腦轉移的患者進行了預后分析。同樣,由于本文研究基于公共數據庫的數據分析,也存在有一定局限性。首先,基于SEER數據庫所獲取的數據缺少患者的分子生物學背景,尤其是基因檢測結果,無法進行更細致的分層分析,數據同樣缺失治療方法,無法對具體治療藥物進行溯源。其次,由于肺肉瘤樣癌較為少見,本文研究的列線圖預測模型存在缺少外部驗證,使用場景有限等問題,尚需更多數據進行外部驗證,以及更大的樣本量的前瞻性研究去探索更多的腦轉移高危因素。肝臟、骨骼等器官也是肺癌的常見轉移部位[25],但本文研究未涉及,需要進一步探索。最后,由于數據主要來自高加索人種,對中國肺肉瘤樣癌患者的指導尚需進一步探索。

3 結論

總的來說,本文研究提供了最新的關于肺肉瘤樣癌腦轉移患者有價值的流行病學分析,發現年齡及根治性手術情況是肺肉瘤樣癌發生腦轉移的獨立預測因素,同時發現合并肺內轉移相較于合并其他部位轉移的肺肉瘤樣癌腦轉移患者預后更差。雖然本文研究缺乏肺肉樣癌患者基因突變的信息,但對肺肉瘤樣癌腦轉移患者的臨床特征及預后特點分析仍然能幫助臨床工作者更好地認識這類罕見的肺癌亞型,為針對肺肉瘤樣癌的精準治療打下基礎。