糖尿病與缺血性腦卒中進展及預后相關性的研究進展

吳文英 劉 洋 孫 蓮

四川大學華西醫院，四川 成都 610041

近年來，中國疾病的防控譜正在逐步發生改變，由原來的以傳染病為防控重點，向以腦卒中為代表的慢性病、非傳染病轉移。腦卒中因其高致病率、致殘率、病死率，給社會帶來的沉重負擔而受到廣泛關注，已成為全球矚目的公共衛生問題之一［1-2］。中國缺血性腦卒中發病率已達到201 例/10 萬，40 歲以上人群中卒中發病率已達到2.58%。完善區域卒中網絡防治建設，規范腦卒中的急救流程，做好腦卒中的三級預防，是中國目前腦卒中防治體系建設的重要內容。三級預防中的一、二級預防是在發病前（或復發前），對于腦卒中的發病高危因素如高血脂、糖尿病、高血壓、高尿酸血癥等的干預，通過篩查高危人群，積極改變不良生活方式，減少危險因素，以減少腦卒中的發病率［3］。目前國內外已有多項研究表明糖尿病是腦卒中（特別是缺血性腦卒中）發生的高危因素之一，LAU等［4］Meta分析發現近1/3的患者患有糖尿病，而糖尿病與卒中預后緊密相關，糖尿病合并卒中患者病死率更高、神經功能狀況更差、住院時間更長。研究發現在控制其他因素后（年齡、高血壓、高血脂、飲茶等），糖尿病患者相比非糖尿病患者，發生缺血性腦卒中的風險增大約2.885（1.234～5.756）倍［5］。因此，認識糖尿病對于缺血性腦卒中進展及預后的作用，對于做好糖尿病的隨訪與干預，減少缺血性腦卒中發病率及改善其預后，具有十分重要的作用。本文主要綜述了兩者之間的相關性及最近10 a來的研究成果。

1 糖尿病對于缺血性腦卒中進展的貢獻及影響

糖尿病與患者血脂代謝異常聯系緊密，并通過兩種渠道增加各個年齡段罹患缺血性腦卒中的風險，即大血管病變及小血管病變。由于糖尿病患者的長期高血糖狀態，血液中纖維蛋白的含量增高，血漿黏度升高、血液凝固性增加，導致血液內部非酶促反應大量發生，此類蛋白質反應的最終化合物是糖基分子物，易造成血小板的聚集，并大量黏附于血管壁而形成血栓，此為大血管病變；糖尿病對于微細血管的侵害，使得腦血管出現大量彌漫性微細血管病變，這會增厚血管內壁基底膜，侵害血管壁，加劇動脈粥樣硬化，造成血液呈現高凝狀態，最終導致卒中的發生，此為小血管病變［6］。此外，糖尿病不利于大腦側支循環的形成，在腦卒中后能降低局部灌注壓，加速病情進展。

1.1 糖尿病與動脈粥樣硬化促成之間的相關性糖尿病的高血糖狀態對患者的微血管內壁、內膜造成損傷，促進了動脈粥樣硬化斑塊的形成，而造成頸動脈狹窄，繼而導致缺血性腦血管事件的發生。糖尿病參與動脈粥樣硬化促成的過程可能與血液中氧化程度的加劇有關，長期的高血糖狀態促進了氧化過程而產生豐富的自由氧化基，可抑制血管壁中與內皮相關的DNA 合成，從而造成血管內皮細胞無法自主修復，持續進入損傷狀態，進而引起血脂沉積、血小板聚集、泡沫細胞生成等一系列級聯反應，推進了動脈粥樣硬化的進展。楊東明等［7］則對比了發生腦卒中與未發生腦卒中的2組糖尿病人的脂代謝情況，發現卒中患者的TD、TC、LDL-C、VLDL-C水平均明顯較高，而HDL-C則明顯更低，體現出2組患者的脂代謝明顯不同。糖尿病患者脂代謝的異常，更易將VLDL-C轉化為膽固醇脂，而LDL的糖化則減弱了干細胞對其的識別而無法正常代謝，易與其他受體結合而形成泡沫細胞，促進粥樣硬化的進程。酯類代謝的異常也能延緩血栓溶解過程，促進斑塊的生成，而血管硬化使得斑塊容易發生破裂，釋放出炎性物質參與凝血反應，加速血栓形成而形成惡性循環［8］。

1.2 糖尿病對于側支循環建立的影響在急性腦梗死發生時，雖然缺血中心區腦組織發生了不可逆性損傷，但由于局部腦組織存在側支循環，依然可以供給部分血液，以利于神經細胞的存活及局部腦組織功能的恢復，但如果側支循環沒有開放，血管遠端組織則會同樣因為低灌注壓而受損［19-10］。糖尿病不利于患者卒中進展中側支循環的建立。吳志強等［11］對246例急性缺血性腦卒中患者進行了全腦血管造影，發現合并糖尿病的患者血管狹窄處數量明顯多于非糖尿病患者（785例vs 411例），而糖尿病患者的側支開放率明顯低于非糖尿病患者（46.87%vs 88.98%）。側支循環的來源主要有血管發生與動脈生成兩種方式，血管內皮細胞在缺氧缺血的條件下發生基膜的瓦解與重建，經遷移與增殖而形成管腔樣的結構，具備血液循環能力，被稱為血管發生型側支循環；動脈受阻后，在側支微動脈中會因血流再分配而出現細胞的增殖與血管的重建，這稱為動脈生成式側支循環。糖尿病患者如血糖控制不佳，則極易使得血液呈現高凝狀態，將會影響到內皮細胞的生成與重建，不利于血管發生型側支循環的建立；而血液呈現高黏度，動力學減緩，則可能導致側支微動脈增生而阻礙側支循環的建立［12］。

1.3 糖尿病與腦損傷之間的關系缺血性腦卒中發作后將會因大面積的動脈阻塞與腦梗死，而引發大面積的腦水腫，患者高血糖的存在則可能擴大腦水腫范圍，進而加速腦卒中的發作進程、增加腦神經元的受損程度。低密度病灶、大面積腦梗死、局部腦水腫并可見占位效應是腦卒中合并糖尿病患者的主要表現［13］。高血糖與腦水腫之間的關聯可能在于，腦水腫將會壓迫梗死周圍的微循環血管系統，在缺血缺氧的環境下，無氧糖酵解過程增多，釋放出大量乳酸進入腦組織，高血糖的存在加速了這一過程，使得局部出現乳酸堆積而成的酸中毒，破壞了血氧屏障進一步加劇水腫的發生。此外，乳酸中毒可影響蛋白質的合成與分解，破壞離子穩態，影響神經遞質的形成與釋放，阻斷細胞間信號傳遞，這些均能導致水腫的進一步發生［14-16］。

1.4 血糖變異性對于腦卒中進展的影響血糖變異性即血糖在高峰和低谷之間波動的一種非穩態，相比高血糖狀態，糖尿病的血糖變異性可能造成更大的危害。史凌燕等［17］納入28家醫院的2型糖尿病患者7 458 例（卒中發作310 例，未發作7 148 例），收集患者的空腹血糖指標，并計算血糖的變異性系數（co?efficient of variation，CV），發現卒中組與非卒中組患者的血糖變異系數差異有統計學意義的（26.98%vs 24.40%），指出血糖波動可能引起比高血糖更強的氧化應激反應，進而誘發血管內皮障礙。血糖波動所引起的氧化應激反應會觸發更強的炎癥反應，引發內皮細胞障礙，對血管造成不可逆損傷，繼而誘發血小板聚集、凝血反應，推進動脈粥樣硬化及動脈血栓的發展［18］。

2 合并糖尿病對于缺血性腦卒中患者預后的影響

糖尿病不僅提升了缺血性腦卒中的發病率，推進其發病進程，也與缺血性腦卒中的預后有密切聯系。溫駿等［19］對比了94 例正常血糖患者與54 例糖尿病患者的腦卒中短期預后，發現正常血糖患者的不良預后發生率明顯小于糖尿病患者（15.2% vs 35.2%）。糖尿病患者的疾病嚴重程度相比正常血糖患者更高，病死率也更高，現闡述其原因如下。

2.1 糖尿病可加重缺血性腦卒中神經受損程度、提高病死率SHAFA 等［20］認為，缺血性卒中患者預后不良與患者入院時NIHSS 評分相關，老年糖尿病患者入院時通常伴隨更嚴重的神經功能缺損、更高的NIHSS，而目前對于腦梗死所引起的不可逆性腦功能損傷，尚無特效的治療方法，因此預后更差。合并糖尿病的腦卒中發作患者，血清中IL-6、TNF-α、Hs-CRP等炎性因子水平明顯高于非糖尿病患者，提示炎癥的加重可能是腦損傷增加、預后不良的重要原因。伴有白細胞侵入的炎癥反應是腦缺血損傷的重要標志，在炎癥反應期，大量促炎因子釋放進入缺血部位，參與神經元損傷過程，而合并糖尿病的患者外周血中糖基化終末產物可激活具有多種轉錄調節作用的蛋白因子，參與腦血管損傷的發生與發展，刺激了急性炎癥反應的產生［21-22］。因此，抑制卒中發生后的炎癥反應，可能稱為減少腦損傷的一個治療靶點。

合并糖尿病的卒中患者預后不良，還可能與患者入院時因糖尿病所造成的并發癥過多有關。沈霞紅等研究指出，糖尿病腎病與腦卒中的發生有關，隨著腎病的進展，卒中的發生率也逐漸升高，且此類病患病情嚴重，腎臟預后差［23］。此外，缺血性腦卒中發作患者，在入院后48 h內無法行走，而糖尿病導致的血液高凝狀態，也容易誘發下肢深靜脈血栓，造成皮膚破潰與褥瘡，延緩患者出院時間，增加了預后不良的風險［24］。

2.2 糖尿病可增加缺血性腦卒中的復發率糖尿病史是缺血性腦卒中眾多的危險因素之一，而缺血性腦卒中屬于糖尿病性常見并發癥其中的一種，合并糖尿病不僅加速了腦卒中的發作進程，加劇腦損傷，且增大了再次發生腦血管事件的可能。劉巖等［25］對146例缺血性腦卒中患者進行了24個月的隨訪后發現，45例患者復發腦血管事件，入院時HbA1c水平較未復發患者更高（9.24%vs 6.07%）。KOLMOS 等［26］則通過對26個病例對照研究的Meta綜合發現，復發率較高的患者，合并糖尿病的概率更大。長期的糖尿病造成的大動脈粥樣硬化、毛細血管基底膜增厚是一個很難逆轉的過程，糖尿病形成的血流動力學改變、紅細胞聚集性增強，血液高黏稠度、高凝狀態，是增加缺血性腦卒中復發的主要原因。此外，糖尿病控制不良的前提下，血液中的高糖環境增加了血小板的聚集及在血管壁的黏附，這造成纖維蛋白原增高，改變了凝血因子，從而促進了缺血性卒中復發。探索缺血性腦卒中的復發因素屬于二級防治的內容，糖尿病是腦卒中復發的高危因素之一，應及早對于高危人群進行篩查并及時干預。

3 缺血性腦卒中的治療重點在于預防糖尿病等高危因素

年齡、吸煙、肥胖、糖尿病史、種族、血液高凝狀態、炎性因子紊亂等均是缺血性腦卒中患病的高危因素，糖尿病對血管內皮的損傷、對動脈粥樣硬化的促進、對腦組織損傷的加劇作用應引起重視。由美國卒中協會/美國心臟病協會發布的《卒中和短暫性缺血發作患者的卒中預防指南》中，推薦對所有發生過短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）的患者篩查糖尿病，是否選擇空腹血糖、HbA1c檢測或口服糖耐量測試，應根據臨床治療時機來確定（通常在腦卒中發作后會有一段血糖紊亂期），在事件發生后即刻進行HbA1c檢測會比其他檢測方式更為準確；有TIA發作的患者，推薦進行生活方式的干預與藥物治療。盡管沒有任何一種降糖藥物被認為能夠確定性的降低大血管事件的發生，但目前已有的臨床對照研究證據顯示，二甲雙胍、吡格列酮和二肽基肽酶-4抑制劑在降低血管性風險事件上相比其他藥物更有優勢［27］。

糖尿病是缺血性腦卒中的獨立危險因素之一，對缺血性腦卒中的形成、進展及預后影響巨大，根據中國腦卒中防治體系中三級預防的要求，應及早對于糖尿病患者進行篩查，積極改變其不良生活方式，必要時進行藥物干預，來減少腦卒中的發病率。而對于已經發作的患者，則應篩查糖尿病因素，采取控糖措施，降低血脂指標，改善血液黏稠度，減輕腦損傷程度，改善腦卒中的預后。對于糖尿病與缺血性腦卒中之間的相關性，鑒于已經存在基因層面的研究［28-29］，有可能今后研究的重點將會朝向基因層面探索，研究糖尿病合并缺血性腦卒中的治療新靶點。