TIMP-2·IGFBP-7對成例腎病綜合征急性腎損傷發生發展的預測價值

陳琦，丁秀和，李薇，李迎芝

濟南市第八人民醫院腎內風濕免疫科，山東濟南 271104

急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是腎病綜合征的嚴重并發癥之一。不同研究中腎病綜合征患者AKI發生率各不相同，有研究顯示成例AKI發生率高達44.9%[1]。腎病綜合征患者一旦繼發AKI，不僅可以增加患者住院時間及醫療費用，甚至可以導致死亡風險的增加，而且AKI也是腎病綜合征發展為慢性腎臟病的獨立危險因素[2]。因此，及早預測腎病綜合征AKI的發生并進行早期干預治療，對于腎病綜合征患者的長期治療及預后具有非常重要的意義。目前發現的AKI新型生物學標志物主要有以下3類：炎性標志物、細胞損傷標記物、細胞周期標志物。本研究所涉及的金屬蛋白酶組織抑制劑-2（tissue inhibitors metallo proteinases-2, TIMP-2）和胰島素樣生長因子結合蛋白-7（insulin-like growth factor-binding protein-7, IGFBP-7）便屬于細胞周期標志物。而且目前已有研究表明，TIMP-2與IGFBP-7的乘積在急性腎損傷患者中顯著升高，且其意義優于二者單獨水平[3]。因此，本文選取2020年12月—2022年12月濟南市第八人民醫院收治的102例腎病綜合征患者為研究對象，旨在分析TIMP-2·IGFBP-7對成例腎病綜合征急性腎損傷發生的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的腎病綜合征患者102例為研究對象，其中男58例，女44例。根據患者是否發生AKI，分為AKI組（29例）和非AKI組（73例）。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料水平比較(±s)

表1 兩組患者基線資料水平比較(±s)

項目年齡（歲）身高（cm）體質量（kg）體質指數（kg/m2）24 h尿蛋白（g）血漿白蛋白（g）膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）肌酐（μmoI/L）尿素氮（mmol/L）胱抑素C（mg/L）AKI組（n=29）43.89±18.99 168.64±14.83 76.37±13.76 27.78±12.61 6.93±2.13 24.26±3.48 9.49±1.88 4.16±1.46 79.63±15.64 8.12±3.02 6.75±0.74非AKI組（n=73）40.9±18.17 168.48±8.74 75.14±11.56 26.09±2.39 7.39±2.76 23.14±3.99 9.62±1.65 4.09±1.62 76.91±16.47 7.75±2.61 6.52±0.89 t值0.740 0.068 0.459 1.104 0.806 1.324 0.345 0.202 0.763 0.617 1.232 P值0.461 0.946 0.647 0.272 0.422 0.189 0.731 0.840 0.447 0.538 0.221

1.2 納入與排除標準

納入標準：年齡14～80歲；符合《腎臟病學》中腎病綜合征的診斷標準[4]：蛋白尿量＞3.5 g/d，血白蛋白＜30 g/L者；高脂血癥者；水腫者。

排除標準：孕婦；腎移植者；既往有慢性腎功能不全者；存在手術、中毒等其他可能導致急性腎損傷因素者；有腫瘤者。

1.3 方法

所有患者常規使用足量激素、阿托伐他汀調脂，血漿白蛋白（albumin, ALB）＜25 g/L的患者使用低分子肝素鈣抗凝治療。應用Microplate Reader RT-2100c酶標儀測定TIMP-2及IGFBP-7樣品濃度。應用Sysmex（希森美康）Hiscl5000全自動生化分析儀檢測血肌酐、白蛋白、膽固醇、三酰甘油等生化指標。

1.4 觀察指標

①比較兩組患者金屬蛋白酶抑制劑TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]的水平。

②采用ROC曲線下面積（area under the curve,AUC）評價預測價值，以AUC和95%CI表示，根據約登指數選取最佳預測閾值（cut-off值），并計算該閾值預測AKI發生風險的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以例數（n）和率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者入院時TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平比較

AKI組入院時的TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平均高于非AKI組，差異有統計學意義（P＜0.001），見表2。

表2 兩組患者入院時TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平比較(±s)

表2 兩組患者入院時TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平比較(±s)

組別AKI組（n=29）非AKI組（n=73）t值P值TIMP-2（ng/mL）3.34±0.57 1.99±0.52 11.507＜0.001 IGFBP-7（ng/mL）159.48±28.95 106.58±25.11 9.184＜0.001［TIMP-2］×［IGFBP-7］（ng/mL）2 543.54±168.17 216.59±99.68 12.132＜0.001

2.2 TIMP-2、IGFBP-7及[TIMP-2]×[IGFBP-7]對AKI的預測價值比較

[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測AKI的AUC、95%CI、P值、約登指數、敏感度及陰性預測值均高于單一TIMP-2預測和IGFBP-7預測，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表3、圖1。

圖1 TIMP-2、IGFBP-7及[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測AKI的ROC曲線

表3 TIMP-2、IGFBP-7、[TIMP-2]×[IGFBP-7]預測AKI的診斷效能比較

3 討論

AKI新型生物學標志物中的細胞周期標志物TIMP-2和IGFBP-7，是細胞周期阻滯中的誘導劑。其產生本來是一種保護機制，通過在應急激損傷反應中抑制抑制細胞分裂而起到保護細胞的作用[5]。在急性腎損傷發生的極早的時間內二者便可以通過自分泌或旁分泌的形式作用于各自的受體，使p21、p53以及p27的表達上調，而周期蛋白依賴性蛋白激酶復合物（CyclD-CDK4、CyclE-CDK2）對細胞周期的促進作用，在P蛋白的作用下減弱，阻礙了腎小管細胞進入G1細胞周期，因此其對AKI早期的發生具有預測價值[6]。其中尿IGFBP-7對AKI的發生的預測價值[7]，主要原因是該因子通過拮抗IGFBP-1受體來使腎小管上皮細胞增殖shoudao2受到抑制，從而使腎臟的損傷加重，導致AKI的發生[8]。亦有研究表明，作為組織金屬蛋白酶抑制劑家族的TIMP-2，對AKI的發生也具有顯著預測價值[9]。

目前已有多種研究表明，TIMP-2、IGFBP-1二者的乘積對AKI發生的預測價值明顯優于單一指標或者其他生物標記物的預測價值。該預測價值在多個領域被得到證實。張卉等[10]通過Meta分析發現二者的乘積對心臟手術患者急性腎損傷的發生具有顯著預測價值。謝彩蝶等[11]在對74例心臟手術患者的研究中也發現了相似的結果。唐凱宏等[12]、張茜等[13]、蔣偉等[14]則在膿毒血癥并發急性腎損傷的患者中發現了二者的預測價值。

本研究旨在明確[TIMP-2]×[IGFBP-7]在腎病綜合征發生急性腎損傷患者中的意義。本研究結果顯示腎病綜合征患者在AKI發生之前[TIMP-2]×[IGFBP-7]較非AKI組明顯升高（P＜0.001），經ROC曲線分析，[TIMP-2]×[IGFBP-7]對AKI發生具有良好的預測價值（AUC=0.961、95%CI為0.929～0.993、敏感性93%、特異性88%、陽性預測值75%、陰性預測值96%）。楊倩等[15]學者在相關研究中表示，[TIMP-2]×[IGFBP-7]在各個時間點最高值AUC為0.953、敏感度100.00%、特異度75.00%，95%CI為0.821～0.967，與本文研究結果相近。

綜上所述，[TIMP-2]×[IGFBP-7]對腎病綜合征發生AKI有早期預測價值，可根據腎病綜合征患者的[TIMP-2]×[IGFBP-7]水平提早發現AKI，并及時處置，從而改善腎病綜合征患者的預后。