西維來司他鈉在體外循環瓣膜置換術中肺保護作用研究

潘渝，陳金，張松松，劉曼麗，龍大麗，施賢清

貴州省人民醫院重癥醫學科，貴州貴陽 550002

體外循環（cardiopulmonary bypass, CPB）瓣膜置換術通過建立CPB替代心臟泵血功能，將已經損傷的瓣膜利用人工瓣膜置管，從根本上解決由于人工瓣膜受損而引發的肺動脈高壓、陣發性心房顫動、心悸、呼吸困難等癥狀，極大地降低了心臟瓣膜病患者病死率[1-2]。但近年來臨床發現，CPB期間由于過程復雜，管道、氧合器等異物與患者血液接觸后，會產生炎癥反應，引起白細胞介素等炎癥因子表達量增高，大量的炎癥介質、自由基物質在肺組織中聚集，進一步損傷肺功能[3-4]。烏司他丁既往被臨床應用到慢阻肺等疾病治療中，研究證實該藥物可有效改善肺功能，促進炎癥介質吸收，減輕局部或全身炎癥反應[5]。但在CPB瓣膜置換術中烏司他丁肺保護機制單一，不能達到理想的治療效果[6]。西維來司他鈉可有效降低中性粒細胞（polymorphonuclear, PMN）活性，調控肺部炎癥反應[7]。基于此，為探究西維來司他鈉在CPB瓣膜置換術中肺保護作用，本文選取2021年2月—2022年2月于貴州省人民醫院進行CPB瓣膜置換術患者108例為研究對象，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的108例CPB瓣膜置換術患者作為研究對象，根據用藥不同分組，每組54例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究已經醫院醫學倫理委員會審批。

表1 兩組患者不同時間點RI、氧合指數、A-aDO2比較(±s)

表1 兩組患者不同時間點RI、氧合指數、A-aDO2比較(±s)

注：與F組比較，aP＜0.05。

組別W組（n=54）F組（n=54）時間T0 T1 T2 T3 T4 T5 T0 T1 T2 T3 T4 T5 RI 0.72±0.13 0.71±0.12（1.02±0.26）a（1.32±0.16）a（1.51±0.19）a（1.41±0.13）a 0.73±0.11 0.72±0.15 1.86±0.16 2.06±0.19 2.35±0.21 2.42±0.18氧合指數（mmHg）435.62±35.66 428.62±20.66（372.95±18.06）a（361.08±23.44）a（339.05±13.66）a（352.16±12.06）a 431.52±40.26 430.11±21.85 333.82±15.04 315.06±20.84 302.82±12.06 320.18±18.04 A-aDO2（mmHg）116.05±13.66 121.82±15.04（161.82±17.52）a（144.16±13.85）a（104.82±14.84）a（99.82±10.05）a 115.13±15.35 123.62±17.05 226.92±21.04 198.62±15.66 179.82±11.05 152.62±12.04

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準

納入標準：①均經心臟彩超等檢查確診“心臟瓣膜病”患者；②年齡18～80歲患者；③房室傳導阻滯＜Ⅱ度患者；④LVEF≥45%患者；⑤簡易智能量表（Mini-mental State Examination, MMSE）評分≥25分患者；⑥影像學、實驗室資料完整患者；⑦患者及家屬均知情本研究目的，并自愿參與。

排除標準：①合并惡性腫瘤患者；②長期吸煙患者；③同期參與其他研究或由于術中死亡等因素從本研究退出患者；④哺乳、備孕、妊娠期女性；⑤術前存在肺部感染患者；⑥再次手術或再次CPB患者；⑦過敏體質或存在吸毒史、藥物及酒精濫用史、依賴史患者。

1.3 方法

麻醉誘導：給予芬太尼（國藥準字H20143315，規格：2 mg）40～50 μg/kg、咪達唑侖（國藥準字H10980025，規格：2 mL∶10 mg）0.05～0.08 mg/kg、羅庫溴銨（國藥準字H20103495，規格：2.5 mL∶25 mg）0.8～1.0 mg/kg。氣管插管成功后給予機械通氣，潮氣量調控在6～10 mL/kg，呼吸頻率適宜范圍10～12次/min，呼吸比適宜范圍1∶2，吸入氧濃度控制在60%～70%，呼氣末二氧化碳分壓適宜范圍30～40 mmHg（0.133 kPa=1 mmHg），平均動脈壓（mean arterial pressure, MAP）適宜范圍50～80 mmHg。CPB期間維持2.2～2.6 L/min的泵流量，20%～50%的紅細胞比容。CPB建立前，靜脈給予肝素（國藥準字H20120345，規格：0.2 mL∶5 000萬U）3 mg/kg進行抗凝治療，采用微栓過濾器（型號：SY-I）、膜式氧合器（型號：HILITE7000；生產企業：北京米道斯醫療器械有限公司）、體外循環機（型號：S5）完成非搏動性灌注。

麻醉誘導后，F組加入烏司他丁（國藥準字H19990134，規格：10萬U）2萬U/kg，W組加入西維來司他鈉（國藥準字H20203093，規格：0.1 g）4.8 mg/（kg·d）。

1.4 觀察指標

比較麻醉誘導后（T0）、CPB建立前（T1）、開放主動脈30 min（T2）、關閉胸腔（T3）、術后12 h（T4）、術后24 h（T5）的呼吸指數（Respiratory Index, RI）、氧合指數、肺泡-動脈血氧分壓差（alveolar-arterial oxygen differential, A-aDO2）、血流動力學參數[MAP、心率（heart rate, HR）]、血清炎性因子[腫瘤壞死因子-α（tumor necrcsis factor α, TNF-α）、白細胞介素-8（interleukin-8, IL-8）]、不良反應總發生率。

1.5 統計方法

采用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料經檢驗符合正態分布，采用（±s）表示，組間差異比較進行t檢驗；計數資料采用例數（n）和率表示，組間差異比較進行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者RI、氧合指數、A-aDO2比較

W組T0、T1時RI、氧合指數、A-aDO2與F組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；W組T2～T5時RI、A-aDO2均低于F組，差異有統計學意義（P＜0.05）；W組T2～T5時氧合指數均高于F組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者血流動力學參數比較

T0、T1時兩組MAP、HR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；T2～T5時W組MAP、HR均低于F組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不同時間點血流動力學參數比較(±s)

表2 兩組患者不同時間點血流動力學參數比較(±s)

注：與F組比較，aP＜0.05。

組別W組（n=54）F組（n=54）時間T0 T1 T2 T3 T4 T5 T0 T1 T2 T3 T4 T5 MAP（mmHg）71.52±5.66 75.29±4.62（76.82±5.06）a（80.16±4.55）a（75.16±3.62）a（72.16±2.06）a 71.82±5.06 75.82±4.52 81.62±6.85 86.82±5.14 81.33±3.06 77.28±4.09 HR（次/min）73.66±3.06 70.52±2.66（76.92±3.06）a（78.19±2.64）a（80.62±3.25）a（74.26±4.05）a 74.12±3.16 71.55±3.15 80.16±4.55 82.52±5.04 86.99±9.62 78.52±5.16

2.3 兩組患者血清炎性因子水平比較

T0、T1時兩組血清TNF-α、IL-8水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；T2～T5時W組血清TNF-α、IL-8水平均低于F組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不同時間點血清炎性因子水平比較(±s)

表3 兩組患者不同時間點血清炎性因子水平比較(±s)

注：與F組比較，aP＜0.05。

組別W組（n=54）F組（n=54）時間T0 T1 T2 T3 T4 T5 T0 T1 T2 T3 T4 T5 TNF-α（ng/L）135.62±15.66 137.26±12.85（154.66±15.62）a（165.85±18.66）a（153.62±12.05）a（149.82±11.45）a 133.19±17.52 136.92±14.52 246.62±29.85 218.66±21.64 185.62±15.66 164.88±12.06 IL-8（pg/mL）9.52±1.62 9.88±1.52（18.26±2.62）a（16.28±3.11）a（15.05±2.62）a（14.05±1.85）a 9.49±1.82 9.69±1.82 23.95±3.66 21.85±2.48 20.49±1.94 18.99±2.64

2.4 兩組患者不良反應總發生率比較

W組不良反應總發生率為3.70%，與F組的9.26%比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應總發生率比較

3 討論

CPB期間所采用的管道、氧合器等異物，不僅直接接觸了患者血液，而且以平流方式在不同低溫狀態下完成血液傳流，容易引發級聯炎癥反應，損害肺功能，影響機體康復[8-9]。CPB瓣膜置換術期間的缺血再灌注損傷以及炎癥反應是導致患者術后肺功能障礙的重要因素之一[10]。建立CPB后，機體補體系統會被激活，大量PMN活化，當發生缺血再灌注時，內皮細胞表面會粘附大量的炎癥細胞，啟動炎癥反應，釋放丙二醛等氧自由基物質，提高肺部毛細血管通透性，進一步損傷肺部組織及功能[11-12]。有研究表明：CPB瓣膜置換術中合理使用抗炎藥物，可有效抑制促炎物質在肺部聚集，有助于改善、恢復肺組織通氣、換氣功能，防止術后出現呼吸困難等癥狀[13-14]。

本研究顯示：T2～T5時W組RI、A-aDO2均低于F組，氧合指數高于F組（P＜0.05）。由此可見，該藥物可保護肺組織。原因分析如下：氧自由基、彈性蛋白酶分泌過度，會造成細胞外基質損傷，引發肺水腫、毛細血管滲漏，削弱肺氣體交換功能，增加肺功能障礙發生率[15-16]。由此可見，降低PMN彈性蛋白酶的活性，在預防肺泡塌陷、改善肺血管滲漏、糾正肺通氣換氣功能障礙、減輕肺水腫方面具有重要意義。1991年西維來司他鈉出現于臨床，作為選擇性以及特異性較高的PMN彈性蛋白酶抑制劑，可將術中各項有關生命體征的參數維持在穩定范圍內，減少炎性滲出，減輕炎癥反應、肺泡間隔毛細血管充血程度及肺泡結構損傷程度[17-18]。本研究顯示：T2～T5時W組MAP、HR均低于F組（P＜0.05）。說明西維來司他鈉可維持血流動力學穩定。分析如下：CPB瓣膜置換術中應用西維來司他鈉，可有效降低耗氧量，避免MAP等參數大幅度波動，將生命體征維持在穩定范圍內。

CPB期間由于肺損傷等因素的影響，TNF-α、IL-8等促炎因子表達量會明顯增高，促進蛋白酶釋放，引發細胞腫脹，破壞肺泡屏障功能，刺激蛋白、血漿滲出，最終引起不同程度的肺泡壁充血[19]。本研究顯示：T2～T5時W組血清TNF-α、IL-8水平均低于F組（P＜0.05）。說明該藥物對于炎癥反應具有顯著調控作用。分析如下：西維來司他鈉藥理機制具有多靶點、多層次的特點，抑制了PMN聚集，維持了肺組織彈性、肺泡完整性，減輕了由于導管與血液接觸、CPB建立而引發的炎癥反應。本研究顯示：W組不良反應總發生率為3.70%，與F組的9.26%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與陸通安等[20]研究接近，在該學者研究中觀察組不良反應總發生率為3.3%，與對照組的6.67%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。由此可見，烏司他丁、西維來司他鈉的不良反應發生概率相當，在CPB瓣膜置換術中具有廣闊的應用前景。

綜上所述，西維來司他鈉可有效調控、減輕CPB瓣膜置換術患者機體炎癥反應，將血壓、HR等血流動力學參數維持在穩定范圍內，對肺功能具有一定的保護作用，且為CPB瓣膜置換術肺功能保護及抗炎治療提供了新思路、新方向。