鹽酸莫托西和鹽酸哌甲酯治療注意缺陷多動(dòng)障礙的療效對(duì)比研究

時(shí)伶芳，李斌

南通市老年康復(fù)醫(yī)院兒科，江蘇南通 226000

注意缺陷多動(dòng)障礙（attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD）為多見(jiàn)的兒童神經(jīng)發(fā)育障礙疾患，主要表現(xiàn)為注意力不集中、活動(dòng)過(guò)度以及情緒沖動(dòng)等，約2/3的ADHD發(fā)病于學(xué)齡前，3～4歲開(kāi)始出現(xiàn)臨床癥狀[1]。該疾病在男孩群體中多見(jiàn)，推測(cè)主要與神經(jīng)生理、解剖、環(huán)境、家庭遺傳等相關(guān)，極大地阻礙著兒童的身心發(fā)展[2]。臨床實(shí)踐指南推薦采取多模式方法治療ADHD，藥物為其一線治療方案。在治療ADHD的主要藥物中，專家一致建議將鹽酸哌甲酯作為治療兒童以及青少年ADHD的一線用藥，其通過(guò)抑制突觸前多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻止多巴胺重吸收，進(jìn)而促進(jìn)其在大腦額葉皮層緩慢釋放來(lái)改善注意力、專注力、執(zhí)行力。但目前關(guān)于鹽酸哌甲酯對(duì)ADHD患兒睡眠特征機(jī)制的研究報(bào)道較少見(jiàn)，本研究回顧性分析2020年5月—2022年5月在南通市老年康復(fù)醫(yī)院兒科就診的98例ADHD患兒的臨床資料，評(píng)估不同藥物的治療效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取于本院兒科就診的98例ADHD兒童的臨床資料，依據(jù)使用藥物的不同分為對(duì)照組（48例）和觀察組（50例），觀察組男25例，女25例；年齡4～10歲，平均（7.23±1.26）歲；病程10～58個(gè)月，平均（34.55±4.23）個(gè)月。對(duì)照組男26例，女22例；年齡4～10歲，平均（7.40±1.11）歲；病程10～57個(gè)月，平均（34.61±4.18）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診ADHD；②韋氏兒童智力量表智商＞80；③未行相關(guān)抗精神治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究涉及藥物過(guò)敏；②伴隨癲癇、抽動(dòng)癥；③精神發(fā)育受阻。

1.3 方法

對(duì)照組行鹽酸莫托西汀（國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160109，規(guī)格：10 mg×7粒）治療，若體質(zhì)量＜70 kg，0.5～1.2 mg/（kg·d），不能超過(guò)1.4 mg/（kg·d）；體質(zhì)量≥70 kg，使用40 mg/d，滴定1周后可逐步增加劑量。觀察組行鹽酸哌甲酯控釋片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20180025，規(guī)格：30 mg×28片）治療，初劑量為18 mg/d，2周后依據(jù)藥效以及耐受性逐漸增加劑量為27 mg/d或者36 mg/d。兩組皆治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①注意缺陷多動(dòng)障礙SNAP-Ⅳ評(píng)定量表（Swanson Nolan and Pelham, Version Ⅳ Scale-parent form, SNAP-Ⅳ）：共26個(gè)條目，各條目評(píng)分0～3分，涵蓋注意缺陷（條目1～9）、多動(dòng)沖動(dòng)（條目10～18）、對(duì)立違抗（條目19～26），量表分值0～78分，分?jǐn)?shù)與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

②美國(guó)康納簡(jiǎn)易多動(dòng)癥行為評(píng)價(jià)量表（Conner）：本研究采用父母問(wèn)卷進(jìn)行評(píng)估，包括48個(gè)評(píng)估條目，各條目的評(píng)分均為0～3分，分屬6個(gè)評(píng)估因子，分別為身心障礙、多動(dòng)沖動(dòng)、品行、焦慮、學(xué)習(xí)及多動(dòng)指數(shù)等，每個(gè)因子的評(píng)分均為總分除以條目數(shù)，即評(píng)分范圍為0～3分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越重。

③睡眠情況：分別于治療前（用藥前1晚）、6個(gè)月后（±2 d）使用飛利浦偉康A(chǔ)lice系列進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)記錄夜間正常入睡至次日自然覺(jué)醒。包括總睡眠時(shí)間、睡眠效率、喚醒次數(shù)。

④血清指標(biāo)：分別于治療前及6個(gè)月后采集患兒空腹靜脈取血5 mL，超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定患兒血清中膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF）、白介素-1β/6（interleukin-1β/6, IL-1β/6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒SNAP-Ⅳ評(píng)分比較

6個(gè)月后，觀察組SNAP-Ⅳ各指標(biāo)評(píng)分以及總分均較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒SNAP-Ⅳ評(píng)分比較[(±s)，分]

表1 兩組患兒SNAP-Ⅳ評(píng)分比較[(±s)，分]

注：與同組治療前比，*P＜0.05。

組別對(duì)照組（n=48）觀察組（n=50）t值P值注意缺陷治療前18.60±2.11 18.51±2.05 0.214 0.831 6個(gè)月后（11.79±2.30）*（9.60±1.45）*5.663＜0.001多動(dòng)沖動(dòng)治療前14.50±3.66 14.63±3.47 0.180 0.857 6個(gè)月后（9.23±2.60）*（8.23±1.77）*2.234 0.028對(duì)立違抗治療前8.81±2.00 9.00±1.89 0.484 0.630 6個(gè)月后（5.54±2.10）*（3.00±2.34）*5.647＜0.001總分治療前41.91±5.55 42.14±5.00 0.216 0.830 6個(gè)月后（26.56±3.00）*（21.83±2.16）*8.985＜0.001

2.2 兩組患兒Conner評(píng)分比較

6個(gè)月后，觀察組患兒Conner量表各指標(biāo)評(píng)分均較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒Conner評(píng)分比較[(±s)，分]

表2 兩組患兒Conner評(píng)分比較[(±s)，分]

組別對(duì)照組（n=48）觀察組（n=50）t值P值品行治療前2.60±0.51 2.56±0.55 0.373 0.710 6個(gè)月后（1.22±0.30）*（1.00±0.27）*3.819＜0.001學(xué)習(xí)治療前2.55±0.60 2.58±0.58 0.252 0.802 6個(gè)月后（1.10±0.18）*（0.70±0.06）*14.879＜0.001心身治療前2.11±0.40 2.07±0.43 0.476 0.635 6個(gè)月后（0.90±0.22）*（0.75±0.15）*3.958＜0.001

續(xù)表2

表2 兩組患兒Conner評(píng)分比較[(±s)，分]

注：與同組治療前比，*P＜0.05。

組別對(duì)照組（n=48）觀察組（n=50）t值P值沖動(dòng)治療前2.33±0.61 2.27±0.58 0.499 0.619 6個(gè)月后（1.00±0.30）*（0.86±0.11）*3.091 0.003焦慮治療前2.00±0.40 2.07±0.35 0.923 0.358 6個(gè)月后（0.93±0.20）*（0.78±0.13）*4.420＜0.001多動(dòng)指數(shù)治療前2.22±0.51 2.40±0.46 1.836 0.069 6個(gè)月后（1.30±0.41）*（0.90±0.11）*6.655＜0.001

2.3 兩組患兒睡眠情況比較

6個(gè)月后，觀察組睡眠效率高于對(duì)照組，其喚醒次數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒睡眠情況比較(±s)

表3 兩組患兒睡眠情況比較(±s)

注：與同組治療前比，*P＜0.05。

組別對(duì)照組（n=48）觀察組（n=50）t值P值總睡眠時(shí)間（min）治療前438.90±37.00 438.67±35.89 0.031 0.975 6個(gè)月后（457.89±25.67）*（452.77±43.00）*0.712 0.478睡眠效率（%）治療前83.78±5.55 83.82±5.43 0.036 0.971 6個(gè)月后（87.31±4.23）*（90.90±7.54）*2.890 0.005喚醒次數(shù)（次）治療前10.25±1.68 10.31±1.57 0.183 0.855 6個(gè)月后（8.00±1.55）*（6.00±1.09）*7.413＜0.001

2.4 兩組患兒血清指標(biāo)比較

6個(gè)月后，觀察組GDNF高于對(duì)照組，其IL-6、TNF-α均較對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒血清指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組患兒血清指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比，*P＜0.05。

組別對(duì)照組（n=48）觀察組（n=50）t值P值GDNF（pg/mL）治療前493.00±58.67 493.18±58.46 0.015 0.988 6個(gè)月后（478.90±50.12）*（586.90±86.44）*7.526＜0.001 IL-1β（ng/L）治療前30.09±7.55 30.15±7.40 0.040 0.968 6個(gè)月后31.33±5.67 30.66±7.23 0.509 0.612 IL-6（ng/L）治療前34.20±7.87 34.12±7.65 0.051 0.959 6個(gè)月后35.68±6.00（26.18±7.77）*6.755＜0.001 TNF-α（ng/L）治療前29.18±8.43 29.78±8.21 0.357 0.722 6個(gè)月后30.33±7.80（20.10±5.55）*7.505＜0.001

3 討論

ADHD患病后主要表現(xiàn)為沖動(dòng)、多動(dòng)以及注意缺陷，且約70%的患兒其癥狀會(huì)持續(xù)至青春期。同時(shí)也有研究點(diǎn)明，ADHD兒童成年后發(fā)生犯罪行為的風(fēng)險(xiǎn)較正常兒童群體更高[3]。現(xiàn)階段臨床對(duì)于ADHD的治療以緩解癥狀為主，并同時(shí)對(duì)其行為、社會(huì)活動(dòng)、情緒以及人際關(guān)系等情況予以調(diào)節(jié)。藥物治療是其主要手段[4]，鑒于ADHD發(fā)病機(jī)制與煙堿能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)、多巴胺能有關(guān)，因此藥物干預(yù)可借助影響患兒神經(jīng)遞質(zhì)的傳輸途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)緩解核心癥狀這一目標(biāo)[5-6]。

哌甲酯在臨床ADHD的治療中使用頻次較高，其通過(guò)阻斷諸如去甲腎上腺素、多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取后進(jìn)入突觸前神經(jīng)元，方便單胺類遞質(zhì)的釋放[7]。哌甲酯控釋劑采用口服滲透泵技術(shù)，能夠提供12 h的療效，維持血藥濃度[8]，規(guī)避了漏服的情況。王麗琴[9]學(xué)者對(duì)ADHD患兒進(jìn)行分組分型，使用鹽酸哌甲酯控釋片治療2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患兒多動(dòng)-沖動(dòng)、注意力不集中以及對(duì)立違抗的評(píng)分分別為（11.21±1.17）分、（14.51±1.09）分、（8.51±1.05）分，而Conner's量表中學(xué)習(xí)問(wèn)題、焦慮、身心障礙、平行問(wèn)題、沖動(dòng)-多動(dòng)、多動(dòng)指數(shù)的評(píng)分分別為（1.32±0.17）分、（0.25±0.05）分、（0.25±0.03）分、（0.47±0.13）分、（0.97±0.22）分、（0.83±0.05）分，SNAP-Ⅳ量表與Conner's量表中的各指標(biāo)均得到有效的改善，尤其是患兒多動(dòng)沖動(dòng)、焦慮、對(duì)立違抗、多動(dòng)指數(shù)以及注意力不集中等指標(biāo)改善情況最為顯著，得出鹽酸哌甲酯控釋片在治療不同類型ADHD患兒中均可獲得良好的效果，且安全性較高。本研究中，6個(gè)月后，觀察組SNAP-Ⅳ總分為（21.83±2.16）分，對(duì)照組為（26.56±3.00）分，觀察組較對(duì)照組更低（P＜0.05），且觀察組Conner中學(xué)習(xí)、品行、心身、沖動(dòng)、焦慮以及多動(dòng)指數(shù)評(píng)分分別為（1.00±0.27）分、（0.70±0.06）分、（0.75±0.15）分、（0.86±0.11）分、（0.78±0.13）分、（0.90±0.11）分，均較對(duì)照組的（1.22±0.30）分、（1.10±0.18）分、（0.90±0.22）分、（1.00±0.30）分、（0.93±0.20）分、（1.30±0.41）分更低（P＜0.05），說(shuō)明鹽酸哌甲酯可有效改善ADHD患兒臨床癥狀，效果較為顯著，與上述研究結(jié)果較為吻合。究其原因，鹽酸哌甲酯通過(guò)抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)多巴胺進(jìn)行再攝取、去甲腎上腺素發(fā)揮阻斷效果，使得覺(jué)醒中樞的興奮度得以提高[10]，減少多動(dòng)、沖動(dòng)癥狀，改善自控力，增強(qiáng)注意力，緩解ADHD相關(guān)癥狀，與上述學(xué)者的研究結(jié)果較為吻合。吳為閣等[11]學(xué)者通過(guò)對(duì)持續(xù)6周處方鹽酸哌甲酯治療的ADHD兒童，并于基線、治療2周、治療6周進(jìn)行3次PSG，考查鹽酸哌甲酯對(duì)睡眠特征的影響，發(fā)現(xiàn)ADHD患兒存在睡眠效率低以及入睡困難等問(wèn)題，但鹽酸哌甲酯持續(xù)治療2～6周后，ADHD患兒睡眠效率、總睡眠時(shí)間以及喚醒次數(shù)均從治療前的（83.1±15.4）%、（438.5±37.1）min、12.5次變化為（87.2±9.6）%、（457.3±41.8）min、11.9次，ADHD患兒的睡眠情況各指標(biāo)均得到有效改善。在本研究中，6個(gè)月后，觀察組睡眠效率均高于對(duì)照組，其喚醒次數(shù)低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明鹽酸哌甲酯的應(yīng)用可顯著改善ADHD患兒的睡眠情況，與上述研究結(jié)果保持一致。多巴胺系統(tǒng)缺陷為ADHD的發(fā)病基礎(chǔ)之一[12]，GDNF在神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)并保護(hù)神經(jīng)的功效，研究發(fā)現(xiàn)GDNF可能為改善ADHD的重要靶點(diǎn)[13]。炎癥亦為ADHD重要的發(fā)病機(jī)制之一[14]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)炎癥后會(huì)對(duì)ADHD兒童的多巴胺系統(tǒng)功能造成損傷，繼而造成認(rèn)知障礙的出現(xiàn)[15]。喬娟等[16]將二十二碳六烯酸輔助鹽酸哌甲酯應(yīng)用于ADHD患兒的治療中，發(fā)現(xiàn)ADHD患兒GDNF、IL-6、TNF-α水平分別由基線的（493.38±58.35）pg/mL、（32.31±8.14）ng/L、（31.57±9.12）ng/L調(diào)整至（586.78±86.31）pg/mL、（26.23±7.68）ng/L、（20.13±5.63）ng/L，說(shuō)明鹽酸哌甲酯能夠提高ADHD患兒GDNF水平，并有效抑制炎癥。而在本研究中6個(gè)月后，觀察組GDNF高于對(duì)照組，其IL-6、TNF-α低于對(duì)照組（P＜0.05），與上述研究結(jié)果相似，推測(cè)可能與鹽酸哌甲酯能改善炎癥環(huán)境并升高體內(nèi)GDNF水平有關(guān)，使得ADHD患兒的相關(guān)癥狀得以改善。

綜上所述，對(duì)ADHD患兒行鹽酸哌甲酯治療，能夠改善其臨床癥狀及其睡眠情況，其作用機(jī)制可能與提升GDNF水平并抑制機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)。但本研究?jī)H探究了鹽酸哌甲酯對(duì)ADHD患兒癥狀以及睡眠情況的近期療效作用，關(guān)于其遠(yuǎn)期預(yù)后情況還需后續(xù)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)一步探究明晰。