自主神經功能障礙對卒中后睡眠障礙的影響

翁漢育 袁淑蘭 陳仰昆

1）廣東醫科大學研究生院，廣東 湛江 524000 2）東莞市人民醫院，廣東 東莞 523000

腦卒中是成年人致殘和死亡的主要原因之一［1］。腦卒中后廣泛的組織破壞造成自主神經系統（autonomic nervous system，ANS）的控制失調，或者疾病直接影響自主中樞神經系統和腦干等通路，容易繼發睡眠障礙［2］。既往研究表明，自主神經功能障礙與腦卒中后睡眠覺醒障礙之間存在相互惡化的關系［3-5］，這對腦卒中患者的生活、家庭產生了重大影響，并給社會帶來了沉重負擔。

急性腦梗死患者會出現明顯的自主神經功能障礙，早期發病率21.8%～76%［6-9］。腦卒中急性期失眠的發生率通常高達30%～68%，約50%的急性腦卒中患者出現日間嗜睡和睡眠需求增加。腦卒中患者睡眠相關運動障礙的發生率為12.4%［10］。

自主神經功能障礙與腦卒中后睡眠喚醒障礙的相互作用機制：在生理條件下，非快速眼動睡眠睡眠主要受迷走神經調節，在快速眼動過程中存在交感神經過度活動。然而關于急性缺血性腦卒中后睡眠中的自主神經控制的數據仍然缺乏，只有一項動物實驗（HUANG 等，2012）和兩項人類實驗（GIUBILEI等，1998；KOLPELENIN 等，1997）分析了急性缺血性腦卒中后睡眠期間的心率變異性降低（heart rate variability，HRV）。研究表明，較高的交感神經緊張與睡眠碎片有關。交感神經系統過度興奮和下丘腦-垂體-腎上腺軸活動增加：當周期性肢體運動障礙（periodic limb movements disorder，PLMD）發生時，伴有脈率和血壓升高，表明不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RES）/睡眠周期性肢體運動（periodic limb movement in sleep，PLMS）可能與交感神經系統的過度興奮有關［11］。研究表明睡眠障礙（rapid-eyemovement sleep behavior disorder,RBD）在腦干梗死患者的發病率最高［12-13］，自主神經功能障礙可能加重腦血管疾病的發生和發展［14］。因此，缺血性腦卒中患者腦干小血管的總負荷和腦血管疾病的多個MRI參數可能是腦卒中后睡眠障礙合并自主神經功能障礙的相關危險因素，需進一步研究。

自主神經功能和睡眠喚醒在卒中事件后出現的改變：既往文獻報道，與健康對照組比較，缺血性腦卒中患者發病24 h 內ANS 的調節功能逐漸喪失，其主導地位逐漸轉移到交感神經系統，加劇了神經系統的損害，也存在繼發其他系統并發癥的風險［15-16］。此外卒中后自主神經功能障礙在右側病變中很常見，并嚴格取決于睡眠覺醒階段［17-18］。

本研究旨在設計一項前瞻性觀察性研究，探討臨床實踐中早期診斷急性腦卒中后睡眠覺醒障礙和自主神經功能障礙、早期干預、改善腦梗死患者預后、減輕家庭和社會負擔之間的影響因素和關系。

（1）探討腦卒中患者睡眠障礙與自主神經功能障礙的相互影響。（2）腦卒中后睡眠障礙患者與無睡眠障礙患者神經心理、日常生活能力和美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分比較。

本文設計前瞻性觀察性研究，通過Ewing試驗差異對自主神經功能障礙的受損程度進行分級，并使用PSQI 評分評估腦卒中后3 個月的睡眠障礙程度。通過關聯自主神經功能障礙與危險因素、生化指標、影像學特征進行分析。該研究通過對52例首發缺血性腦卒中患者的睡眠障礙與自主神經功能障礙之間的相關分析，進一步闡述急性期和穩定期3個月后卒中后自主神經功能障礙相關危險因素，這有望證實腦卒中后睡眠障礙與自主神經功能障礙程度之間的相關性。同時，探索哪些危險因素使腦卒中患者更容易出現睡眠障礙，提高臨床醫生對腦卒中合并睡眠障礙的認識和重視。

1 資料與方法

1.1 研究對象入選對象為2021-12—2022-12 東莞市人民醫院神經內科住院患者，均為首次入院并診斷為急性缺血性腦卒中。納入標準：（1）年齡40～80歲；（2）發病≤7 d；（3）NIHSS評分≤8分；（4）患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）明確診斷的其他神經系統疾病，如帕金森病、阿爾茨海默病和其他神經系統退行性疾病；（2）合并器質性心臟病，如肥厚性心肌病等；（3）已知的心律失常，如心房顫動、房室傳導阻滯等；（4）發病前定期服用可能影響結果的藥物如β-受體阻滯劑等。

1.2 臨床資料收集入組后使用Ewing 試驗完成一次自主神經功能評估。Ewing 試驗包含5 項內容，其中三項為心率測試，兩項為血壓測試：（1）深呼吸-心率試驗；（2）Valsalva 動作-心率試驗；（3）臥-立位心率試驗；（4）臥-立位血壓試驗；（5）握力血壓試驗。其中心率測試用于評估副交感神經功能，而血壓測試用于評估交感神經功能。自主神經功能根據測試結果分為5級，包括正常、輕度損傷、明顯損傷、嚴重損傷和非典型損傷。同時收集患者的基本資料、既往史、長期用藥、住院后第一血液生化指標、頸部血管彩超、心臟彩超等。卒中嚴重程度應用NIHSS 量表評估，殘疾程度使用改良的Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評估。

1.3 影像學資料收集受試者需要完成腦部磁共振掃描并記錄相關參數。使用荷蘭Philips Achieva 3.0T成像系統進行頭部MRI 檢查，序列需包括有T1、T2、DWI、FLAIR和SWI序列。磁共振測量內容包括：（1）急性腦梗死的位置；（2）急性腦梗死體積；（3）腔隙性病變或腔隙性梗死；（4）白質病變（white matter lesions，WML）；（5）腦微出血；（6）血管周圍間隙增大（enlarged perivascular spaces，EPVS）；（7）是否有顱內血管狹窄或閉塞。腦小血管病包括各種腦成像標志物，每個標志物得分1分，最高為4分。

1.4 隨訪資料收集3 個月后，通知入選患者進行門診隨訪，并使用Ewing試驗重新評估其自主神經功能。應用匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評估患者在3 個月時的睡眠狀態。同時使用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）和 漢 密 爾 頓 抑 郁 量 表（Hamilton depression scale，HAMD）評估患者是否有任何心理或心理問題，如焦慮和抑郁。

1.5 統計學分析使用SPSS 24.0 軟件進行統計學分析。正態分布的變量用均數±標準差（±s）表示，行獨立樣本t檢驗。非正態分布變量用中位數（四分位數）［M（Q1，Q3）］表示。計數數據使用χ2檢驗。采用單因素Logistic 回歸分析，探討嚴重ANS功能損傷與各預測因子之間的關系。采用逐步后向二元邏輯回歸方程研究腦卒中后睡眠障礙的獨立危險因素，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 不同性別、年齡、梗死部位導致睡眠障礙發生率比較本組患者PSQI得分為（5.9±1.7）分，其中>7分者18 例，睡眠障礙發生率為34.6%（18/52）。其中男性>7 分者13 例，睡眠障礙發生率為29.5%（13/44）；女性>7 分者5 例，睡眠障礙發生率為62.5%（5/8）。性別與卒中后睡眠障礙發生無明顯相關（P＞0.05）；同時，年齡因素與睡眠障礙的發生無明顯相關（P＞0.05），50～69歲患者睡眠障礙發生率最高（40.0%），其次為<50 歲（25.0%），≥70 歲人群（22.2%），但差異無統計學意義（P＞0.05）；雖然不同卒中部位與睡眠障礙的出現差異無統計學意義（P＞0.05，表1），但腦卒中發生在幕下患者的睡眠障礙發生率最高（41.1%），其次為大腦皮質（30.8%）、皮層下（30%）；腦干梗死患者睡眠障礙發生率明顯升高（40%～57.1%）。見圖1。

圖1 腦干小血管病MRI圖像Figure 1 MRI image of brainstem small vessel disease

表1 不同性別、年齡、中風部位導致睡眠障礙發生率比較 ［n（%）］Table 1 The incidence of sleep disorders in patients of different genders，ages，and stroke sites ［n（%）］

2.2 腦卒中后睡眠障礙患者與無睡眠障礙患者自主神經的比較2 組患者自主神經障礙程度比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 自主神經障礙程度在腦卒中后睡眠障礙組和無睡眠障礙組比較 ［n（%）］Table 2 Comparison of autonomic nervous system disorders between patients with post-stroke sleep disorders and those without sleep disorders ［n（%）］

2.3 急性腦卒中患者起病后3個月評定Ewing 試驗 入組患者在3個月后門診復查，重度自主神經系統功能障礙患者10例（19.2%），其中6例患者由重度轉為非重度，6例患者由非重度轉為重度。在單因素分析中，重度ANS 功能障礙組與對照組相比NIHSS和ADL 評分差異均有統計學意義［NIHSS 評分1（1，2）分比0（0，1）分，P=0.038，ADL 評分15.5（14，18.3）分比14（14，14）分，P=0.023］。3個月后睡眠、情緒及mRS評分差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 基于Ewing試驗急性缺血性卒中患者起病后3 個月評定 ［M（Q1，Q3）］Table 3 Evaluation of acute ischemic stroke patients based on Ewing trial after 3 months ［M（Q1，Q3）］

3 討論

本研究結果顯示，急性缺血性腦卒中患者中嚴重ANS 功能障礙的比例為19.2%，與既往研究結果［19-21］基本相符。此外，本研究結果還表明，ANS 功能障礙的比例高達90.4%，常見于急性缺血性腦卒中患者，這可能與研究對象本身患有高血壓有關。血壓升高可出現自主神經功能過度活躍，導致血管阻力增加和血管收縮刺激下的過度反應，并與ANS 功能障礙有關。既往研究發現，睡眠不足與廣泛的自主神經功能障礙和代謝異常有關，如糖尿病和癌癥［22］。睡眠碎片化可能導致交感神經輸出增加，如心率變異性和體溫調節的變化，以及激素分泌和免疫功能的損害。隨著時間的推移，這種睡眠期間的過度活動可能會變成持續的過度交感神經活動，從而增加心血管壓力。然而，這與嚴重的ANS 功能障礙是否影響急性缺血性卒中患者的短期預后沒有直接關系。

本研究顯示，在急性缺血性腦卒中患者中，沒有發現嚴重的ANS 功能障礙影響mRS 評分或PSQI 評分，與相關研究結果［23-25］不一致。原因可能有以下幾點：首先，納入人群不同：本研究的主要受試者是缺血性腦卒中，3個月后出現輕度神經功能缺損和輕度殘疾。病變程度較低，腦干受累的病例數量相對較少。在自主神經功能障礙方面，各組之間沒有顯著差異，可能存在基底效應。其次，隨訪時間不同：自主神經功能障礙可在卒中后持續6個月，本研究的隨訪時間為3 個月，可能出現假陰性結果，對良好預后的估計可能過高。后續研究應延長隨訪時間，深入探討ANS 功能對缺血性腦卒中預后的影響。另外，本研究還存在可能的混雜因素，如Ewing試驗檢測的特異性、被測者的配合程度以及檢測環境的干擾。

本研究單變量分析發現，嚴重的神經功能缺損是急性缺血性卒中患者嚴重ANS功能障礙的一個危險因素，表明神經功能缺損越嚴重，就越有可能發生嚴重的ANS 功能障礙。缺血性卒中損害皮層結構，導致ANS 的調節功能受損，或直接損害自主中樞神經系統通路。腦卒中發生后ANS的整體調節功能逐漸減弱，副交感神經系統的活動逐漸減弱，自主神經的支配地位逐漸向交感神經系統傾斜。這些因素都增加了中樞神經系統的功能缺陷。然而，在之前的兩項橫斷面研究中［26-27］，發現心血管風險因素與睡眠障礙之間存在顯著相關性。本研究控制了這些心血管因素后，睡眠障礙與腦卒中之間仍然存在顯著的相關性，表明其可能是這些傳統因素之外的風險因素。此外，這種風險的增加可能來自于其他睡眠障礙的并發癥，如阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）。

本研究中應用的Ewing實驗操作簡單，可以重復多次，適用于輕度至中度缺血性卒中患者。本研究的不足：首先，樣本量少，研究對象NIHSS評分低，因此可能相對較少有嚴重ANS功能障礙和短期不良預后的患者。此外，Ewing 實驗要求在安靜環境下評估，而在實際操作中受條件影響都是在病房評估自主神經功能，因此噪聲等外在因素可能會影響結果。其次，一些受疫情影響的患者通過電話回應了其目前的日常生活狀態，表明臨床信息的丟失以及對卒中后神經損傷和殘疾程度的評估不準確。最后，盡管筆者試圖減少藥物對實驗的影響，但由于大多數卒中患者都合并了高血壓、糖尿病和長期藥物治療，因此可能很難完全排除臨床研究，應該綜合考慮這些混雜因素。因此，在今后的研究需要納入更廣泛的研究對象，針對自主神經功能評估應該準確，進一步闡明腦卒中后自主神經功能障礙的危險因素及其對睡眠障礙的影響。

本研究表明，急性缺血性腦卒中通常具有ANS功能障礙，且沒有發現嚴重的ANS 功能障礙與睡眠障礙或不良預后之間的關聯。在急性缺血性腦卒中患者中，腦干梗死患者的睡眠障礙發生率最高。ANS 調節可能是急性缺血性腦卒中的一個治療方向，未來仍需進行更好設計、更全面、更大樣本量的前瞻性研究。