替羅非班對進展性腦梗死神經功能缺損及血清S100B蛋白和NSE的影響

李彩霞 汪曉凱 秦良飛 楊改清 郭思言

1）鄭州大學附屬鄭州中心醫院，河南 鄭州 450007 2）新鄭市公立人民醫院，河南 新鄭 451100 3）鄭州大學護理與健康學院，河南 鄭州 450000

《中國腦卒中防治報告2020》指出，中國卒中發病率、患病率、致死率、致殘率均較高，作為一種重大慢性非傳染性疾病，是造成成人致死、致殘的第一位病因。2021 年的一項調查表明［1］，2019—2020 年中國二級以上卒中中心單位靜脈溶栓率僅有5.64%，血管內治療率僅為1.45%，提示絕大多數急性腦梗死患者就診時，已超過了再灌注治療時間窗。因此絕大多數急性腦梗死患者還要尋求再灌注治療之外的其他有效治療手段，尤其是進展性腦梗死（progressive cerebral infarction，PCI）。

進展性腦梗死又稱惡化性腦梗死，是指經臨床積極干預，神經缺失癥狀和體征在6 h～1周內仍明顯惡化的一類急性腦血管病，發生率20%～40%［2］。部分進展性腦梗死患者經常規治療，病情仍進展，臨床需要一種新型有效的抗血小板藥物彌補進展性腦梗死的治療盲區。

替羅非班是近年研制的一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，作用于血小板聚集的最后通路，是目前唯一一種靜脈用最強的抗血小板藥物之一，通過阻斷糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體與纖維蛋白原結合而抑制血小板聚集，已常規應用于心血管疾病診治中，但是否能安全有效的應用于急性腦梗死的治療仍存在爭議。目前的研究主要集中在替羅非班應用于急性腦梗死血管內治療［3］、急性腦梗死靜脈溶栓后橋接治療［4-5］、靜脈溶栓后24 h內序貫治療［6-7］及輕型卒中治療［8］，應用于進展性腦梗死的臨床研究還較少，且研究多局限于急性期及發病后90 d［9-10］，尚無對6 個月及以后的長期療效觀察。本研究以美國國立衛生院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評價神經功能缺損情況，以S100B蛋白、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）評價神經組織損傷程度，觀察替羅非班治療進展性腦梗死的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2020-04—2022-11 新鄭市公立醫院神經內科收治的確診為急性進展型頸內動脈系統腦梗死病人126例為研究對象，分為對照組和治療組各63 例，對照組男32 例，女31 例，年齡（59.1±18.6）歲；治療組男30 例，女33 例，年齡（62.7±17.3）歲。2組患者年齡、性別比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過新鄭市公立人民醫院倫理委員會批準（批準文號2019003）。

1.2 入選及排除標準納入標準：（1）符合中國腦血管病臨床管理指南（2019）診斷標準；（2）入院后經CT或MRI 檢查排除出血性腦血管病；（3）發病6 h～7 d病情逐漸加重，患側肢體肌力較入院時下降2級或2級以上，同時測評NIHSS評分增加3分以上；（4）發病時年齡41～80歲；（5）入院后查血常規、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶，凝血酶原時間、部分凝血酶原時間、纖維蛋白原、肌酐、尿素均在正常范圍；（6）既往神經系統疾病導致的神經功能缺損不影響神經功能評分；（7）患有高血壓、糖尿病、冠心病等基礎病；（8）患者或直系親屬知情同意并簽字。

排除標準：（1）活動性內出血；（2）血液系統疾病；（3）嚴重感染；（4）腫瘤；（5）高熱；（6）嚴重心功能、肝功能、肺功能、腎功能不全；（7）合并意識障礙；（8）癲癇發作；（9）出血傾向；（10）發病及病情加重前2周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；（11）患者或家屬不配合。

1.3 治療方法對照組給予腸溶阿司匹林片100 mg/d（拜耳公司）、硫酸氫氯吡格雷75 mg/d（賽諾菲公司）、阿托伐他汀鈣片40 mg/d（輝瑞公司）等常規藥物治療，治療組靜脈注射替羅非班（魯南制藥有限公司，12.5 mg·50 mL/支），治療前30 min 內0.4 μg·kg-1·min-1靜脈泵入，之后以0.1 μg·kg-1·min-1持續泵入，24 h 后均接受阿司匹林片100 mg 和硫酸氫氯吡格雷片75 mg抗血小板聚集，替羅非班停藥前4 h 復查頭CT，排除出血后口服阿司匹林與氫氯吡格雷片，其余治療同對照組。治療過程中密切監測血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽紅素、肌酐、尿素、凝血功能、肌酶及血小板。

研究過程中患者若出現腦梗死后出血轉化、嚴重感染、消化道出血、不能繼續配合等影響患者用藥及療效評定情況時終止研究。

1.4 神經功能缺損評估與標本采集應用NIHSS量表評判神經功能缺損程度。在病情加重初、加重后24 h、7 d、6 個月分別對2 組患者進行神經功能缺損評分（NIHSS 評分），在加重時、加重后24 h、7 d 同時抽取肘靜脈血5 mL。

1.5 試劑儀器及檢測方法S100 蛋白檢測試劑盒由瑞典CanAg 公司提供，檢測方法應用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測；NSE試劑由瑞士羅氏公司提供，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測。所有檢測過程均嚴格按照試劑盒使用說明書操作。

1.6 統計學方法所有數據采用SPSS 19.0 統計軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，方差齊性檢驗，若方差齊則使用單因素方差分析，若方差不齊則使用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療過程中2組患者均未出現腦出血、過敏等嚴重不良反應，對照組出現2 例牙齦出血，治療組出現3例導尿管植入后少量尿道出血，無退組病例。

2.1 2 組患者治療前后NIHSS 評分比較2 組患者治療前NIHSS 評分比較差異無統計學意義（P>0.05），治療24 h、72 h、6個月后比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 2組患者治療前后NIHSS評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores before and after treatment in the two groups （scores，±s）

表1 2組患者治療前后NIHSS評分比較 （分，±s）Table 1 Comparison of NIHSS scores before and after treatment in the two groups （scores，±s）

組別干預組對照組t值P值n 63 63干預前9.25±4.77 8.12±5.76 1.199 0.233干預后24 h 6.71±5.56 7.46±6.83 3.349 0.001干預后72 h 4.98±5.27 7.03±6.57 3.376 0.001干預后6 m 3.26±2.94 5.65±3.87 3.801 0.001

2.2 2 組患者治療前后S-100B 蛋白水平比較2 組患者治療前S-100B蛋白水平比較差異無統計學意義（P>0.05），治療24 h、72 h 對比差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 2組患者治療前后S-100B蛋白水平比較 （μg/L，±s）Table 2 Comparison of S-100B protein levels before and after treatment in the two groups （μg/L，±s）

表2 2組患者治療前后S-100B蛋白水平比較 （μg/L，±s）Table 2 Comparison of S-100B protein levels before and after treatment in the two groups （μg/L，±s）

組別干預組對照組t值P值n 63 63干預前0.54±0.71 0.56±0.78 0.151 0.880干預后24 h 0.42±0.63 0.51±1.36 2.753 0.006干預后72 h 0.23±1.46 0.47±2.64 3.839 0.001

2.3 2 組患者治療前后NSE 水平比較2 組患者治療前NSE 水平比較差異無統計學意義（P>0.05），治療24 h、72 h 對比差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 2組患者治療前后NSE水平比較 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of NSE levels before and after treatment in the two groups （μg/L，±s）

表3 2組患者治療前后NSE水平比較 （μg/L，±s）Table 3 Comparison of NSE levels before and after treatment in the two groups （μg/L，±s）

組別干預組對照組t值P值n 63 63干預前3.49±2.93 3.67±3.11 0.334 0.739干預后24 h 3.22±3.28 4.17±9.42 3.839 0.001干預后72 h 2.98±2.65 3.46±7.71 3.481 0.001

3 討論

S100 蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要集中在中樞神經系統星型膠質細胞及相應的腫瘤細胞內，在細胞增殖、分化、凋亡及胞內信號傳導中具有極其重要的角色。S100B 蛋白在阿爾茨海默病等神經退行性疾病、腦外傷、腦腫瘤、急性腦卒中、缺血缺氧性腦病等疾病中均明顯升高。中樞神經系統病理狀態下，S100B 蛋白可通過血-腦屏障從中樞神經系統神經元內進入外周血液和腦脊液，因此血清S100B 蛋白可作為中樞神經損傷的生化標志反映腦組織損傷程度。監測S100B 蛋白水平，有助于腦血管病及其他腦損傷疾病的診斷、病情動態觀察、評價療效等。

NSE由神經細胞分泌，主要分布于腦組織、脊髓神經元的樹突和軸突中，灰質中NSE 最高。生理情況下，血清以及腦脊液中幾乎不含NSE，在腦出血、中樞神經系統感染、腦腫瘤、中毒、腦外傷等情況下，NSE 通過破損的細胞膜從神經元進入腦脊液和或血，因此能敏感地判斷中樞神經系統損傷的程度。急性腦梗死患者的血清NSE水平明顯高于健康對照者，隨著病情加重及梗死面積增加，NSE水平逐漸升高，提示NSE血清水平可量化、客觀反映神經元損傷程度。

為客觀評價臨床神經功能缺損程度及腦組織損傷程度，本研究選取NIHSS、S100B蛋白、NSE三個被廣泛認可的指標作為監測指標，保證研究的有效性和可重復性。

對于急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）國內外倡導通過及時再灌注以恢復腦血流量，挽救缺血組織，降低病死率及殘疾率［11-13］。國家衛生健康委員會醫政醫管局組織全國二級及以上綜合醫院開展的調查顯示，2010年中國僅有0.38%的AIS患者接受靜脈溶栓治療，美國同期AIS 的溶栓率為5.4%。2021年中國衛生健康委員會腦防委辦公室聯合北京協和醫院朱以誠教授團隊，對基于中國腦血管病大數據平臺1700余家二級以上醫院卒中中心的直報數據進行綜合分析顯示，中國2019—2020 年急性腦梗死靜脈溶栓率為5.64%，血管內治療率僅為1.45%，表明絕大多數急性腦梗死患者錯過了最佳再灌注治療窗，只能常規采用脫水減輕腦水腫、保護腦細胞、抗血小板聚集等手段進行治療［14-16］。但部分病人病情仍進展。進展性腦梗死病情加重與腦血栓形成過程在繼續、缺血后腦水腫、腦血管再通后的再灌注損傷、血壓控制不良等有關。除了上述因素，對阿司匹林、氯吡格雷藥物抵抗也是腦梗死進展的一項重要原因。普通人群中，阿司匹林抵抗的發生率最高，通常為8%～45%，而16.83%～35.9%的患者會出現氯吡格雷抵抗，對這兩種藥物均抵抗的患者比例高達19.2%。因此，即使使用雙重抗血小板聚集藥物治療聯用基礎治療，臨床仍有6.3%的患者病情進展［17-19］，有溶栓適應證、無溶栓禁忌證行靜脈溶栓的患者，溶栓后仍有11.8%病情進一步加重（NIHSS評分≥4分），其中82%的患者［20］原位動脈再閉塞，病情仍然會呈進行性發展。多項抗凝治療急性腦梗死研究提示，即使應用不同劑量、不同劑型的抗凝劑，治療效果及安全性均無明顯差異。因此，不推薦對大多數缺血性腦卒中患者無選擇地進行急性期抗凝治療。目前，對于多因素導致的急性進展性腦梗死尚無特效療法與藥物。

血小板膜有多種受體參與調節血小板功能，其中糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體70%分布在血小板膜表面。當動脈血管損傷、腦外傷、腦灌注壓不穩定等情況發生時，血小板被激活，所有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體都分布到細胞膜上，與纖維蛋白原及其他配體的親和力增加并結合在一起，使相鄰血小板連接在一起，形成血栓［11］。替羅非班是一種小分子非肽類物質，能可逆地與血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結合，阻止其與纖維蛋白原結合從而防止血栓形成。作為唯一靜脈注射用抗血小板聚集藥物，替羅非班可以明顯提升ST 抬高型急性心肌梗死冠脈再通率，該藥在缺血性腦血管病中的應用為近年來研究熱點，但缺乏高質量研究，目前還處于超說明書使用狀態。本研究中治療組在病情加重時給與靜脈應用替羅非班，在治療24 h、72 h，NIHSS 評分、S100B 蛋白及NSE 明顯下降（P<0.05），提示靜脈應用替羅非班能有效阻止腦梗死進展。治療組和對照組在病情加重初，患者NI?HSS 評分、S100B 蛋白及NSE 無統計學差異，在病情加重后24 h、72 h 治療組較對照組NIHSS 評分、S100B蛋白及NSE均明顯下降（P<0.05），提示替羅非班治療進展性腦梗死優于常規治療。

替羅非班常見的不良反應主要有胃腸道不適、消化道出血，出血危險與劑量相關。替羅非班出血部位主要有鼻出血、皮下瘀斑、穿刺點血腫、顱內出血、腹膜后出血及心包積血等［21-25］，臨床應用過程中需嚴密監測血小板計數和凝血功能，監測血壓、心率等生命體征。其他不良反應有哮喘、蕁麻疹、頭痛、發熱等。目前越來越多的臨床研究證實替羅非在聯合阿替普酶、低分子肝素等治療急性缺血性腦卒中、顱內動脈瘤血管內治療中安全有效［26-27］，但單藥治療進展性缺血性卒中患者研究仍較少，且在藥物最佳劑量、用法及長期預后方面需進一步探討。本研究中對照組2 例發生牙齦出血，出血發生率3.17%，治療組3 例出現導尿管置管相關性出血，出血發生率4.76%，2組均未發生嚴重不良反應，可能與研究樣本量少有關。

近年來替羅非班應用于缺血性腦血管病的治療多集中在急性期，尚無對急性進展性腦梗死中長期療效的研究。本研究結果表明，替羅非班不但明顯改善進展性腦梗死急性期神經功能缺損，減少急性期腦損傷，且能顯著改善患者中長期神經功能缺損程度，提高其生活質量。