急性腦梗死患者纖溶酶治療前后血管內皮和凝血因子的變化

韋日恒 覃海東 黃顯仁 韋志祥 江賢智

來賓市人民醫院，廣西 來賓 546100

腦梗死是腦部血液循環障礙引起的一種缺血性腦卒中，在腦血管疾病中較為常見約70%），中老年患者是高發人群［1］。腦梗死的發生因素為各種原因引發的頸部、顱內大動脈粥樣硬化，具有較高的致殘率和病死率，而治療的主要原則是盡快恢復腦組織的血氧供給，改善腦組織微循環狀態的同時加速受損細胞的修復，以達到保護腦組織、降低繼發性腦損傷發生概率的目的［2］。溶栓治療是較為有效的改善預后、恢復血管再通的方法，而較為常用的藥物之一就是重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant human tissue-type plasiminogen，rt-PA），其對纖溶酶原有激活作用，可以破壞纖維蛋白網架，進而有效溶解血栓［3］。研究證實，rt-PA 在急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）患者的治療中具有較高的安全性和效果［4］。rt-PA不僅可以加速發病時間4.5 h內的急性腦梗死患者的神經功能改善，還可以提高臨床療效，降低發生不良反應的概率［5］。本文主要分析ACI患者纖溶酶治療前后的凝血因子、血管內皮因子變化情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019-03—2022-03 于來賓市人民醫院治療的急性腦梗死患者76 例為研究組，年齡49～76（68.14±2.17）歲，女34 例，男42 例，糖尿病30 例，高血壓46 例。納入標準：確診為ACI，且同意進行纖溶酶治療；發病時間低于4.5 h；未應用過抗凝劑。排除標準：存在其他惡性腫瘤；存在血液系統疾病；身體其他重要器官存在嚴重的功能障礙；合并精神疾病、嚴重創傷或智力障礙者。選取同期的健康體檢者76例為對照組，年齡49～77（64.59±2.27）歲，女37例，男39例，糖尿病32例，高血壓44例。2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有研究對象均簽訂知情同意書，本研究經院倫理委員會批準通過。

1.2 方法研究組患者給予常規的營養神經、抗血小板、擴張血管以及脫水等治療，同時給予纖溶酶治療，0.9 mg/kg，先靜脈推注10%，余加250 mL 生理鹽水靜滴，45～60 min 內滴完。采集對照組體檢時及研究組治療前后的外周靜脈血5 mL測定凝血因子相關指標（濟南愛來寶，TSA9000C 全自動血凝儀），包含D-二聚體（d-dimer，D-D）、活化部分凝血活酶（activated partial thromboplastin，APTT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）；同時通過酶聯免疫吸附法對血管內皮因子進行測定，指標包含一氧化氮（nitric oxide，NO）、內皮素-1（Endothelin-1，ET-1）。

1.3 觀察指標觀察對比研究組治療前后和對照組的凝血因子、血管內皮因子指標變化情況。觀察對比研究組治療前、治療1 d、3 d 后的凝血因子和血管內皮因子變化情況。

1.4 統計學方法所有數據應用SPSS 20.0 軟件包進行分析，計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組治療前凝血因子、血管內皮因子指標與對照組比較研究組患者治療前NO、D-D、ET-1水平較對照組高，APTT、PT水平較對照組低（P＜0.05），2組TT比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 研究組治療前凝血因子、血管內皮因子指標與對照組比較 （±s）Table 1 The indexes of coagulation factor and vascular endothelial factor in the study group were compared with those in the control group before treatment （±s）

表1 研究組治療前凝血因子、血管內皮因子指標與對照組比較 （±s）Table 1 The indexes of coagulation factor and vascular endothelial factor in the study group were compared with those in the control group before treatment （±s）

組別對照組研究組t值P值n 76 76 D-D/（mg/L）0.06±0.01 1.72±0.22 11.294 0.019 APTT/s 33.35±2.23 26.67±2.54 10.391 0.021 TT/s 16.43±3.23 16.05±3.64 1.032 0.074 PT/s 13.64±2.87 11.02±1.42 11.935 0.012 NO/（μmol/L）6.07±2.01 14.24±4.12 15, 203 0.001 ET-1/（ng/L）25.07±6.33 134.09±12.06 15.116 0.006

2.2 研究組患者治療前后凝血因子、血管內皮因子水平比較治療1 d、3 d 后患者的D-D、NO、ET-1 水平均比治療前低，APTT、PT 水平均比治療前高（P＜0.05），治療前后的TT 對比差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 研究組患者治療前后凝血因子、血管內皮因子水平比較 （±s）Table 2 Comparison of levels of coagulation factors and vascular endothelial factors in the study group before and after treatment （±s）

表2 研究組患者治療前后凝血因子、血管內皮因子水平比較 （±s）Table 2 Comparison of levels of coagulation factors and vascular endothelial factors in the study group before and after treatment （±s）

注：t1、P1為治療1 d與治療前比較，t2、P2為治療3 d與治療前比較

時間治療前治療1 d治療3 d t1值P1值t2值P2值D-D/（mg/L）1.72±0.21 1.23±0.19 0.94±0.17 14.203＜0.05 14.526＜0.05 APTT/s 26.67±2.69 34.42±2.05 33.88±2.26 14.113＜0.05 14.637＜0.05 TT/s 16.05±3.64 16.01±3.42 16.08±3.03 1.302 0.075 1.005 0.074 PT/s 11.03±1.41 13.62±1.82 13.32±2.06 14.096＜0.05 14.589＜0.05 NO/（μmol/L）14.24±4.24 11.01±3.66 9.13±3.37 14.204＜0.05 14.671＜0.05 ET-1/（ng/L）135.09±30.25 125.41±30.24 117.46±34.21 14.332＜0.05 14.553＜0.05

3 討論

ACI 是常見的腦缺血性疾病，誘發機制較多，而動脈粥樣硬化是主要因素。ACI 具有較高的病死率和致殘率，且進展較快，臨床主要癥狀為頭疼眩暈、短暫性肢體麻木等［6-7］，溶栓是其主要治療方法之一［8］。

ACI 的發生與血管壁病變、血流動力學及血液成分具有相關性，發病后30 d 內的病死率3%～5%，而3 個月后病死率明顯增加，約10%［9-12］。目前臨床治療方法較多，主要為改善微循環、擴張血管及降低血液黏稠等，rt-PA有利于改善發病時間在6 h內ACI患者的預后［13-14］。纖溶酶是常用的一種溶栓藥物，具有較好的溶栓效果，蛋白水解酶是其主要的組成部分，可直接作用于患者的纖維蛋白以及纖維蛋白原，促進rt-Pa 分泌的同時加速纖維蛋白的溶解，進而降低血液黏稠度，抑制血栓形成。纖溶酶的主要特點：首先具有較強的安全性：即和其他蛇毒毒性相比，其沒有神經毒或出血毒等毒性，且具有較高的產品純度［15-16］；其次，具有較強的特意親和性和底物轉移性：在纖維蛋白水解方面的速度較高，親和性較高，實際應用中基本不會導致過度纖溶情況的出現，且具有較強的選擇性，可直接和血栓中的纖維蛋白發生作用［17］；最后具有較強的適度性：針對，可適度降解血漿中的纖維蛋白原，不僅有利于血液黏度的降低，同時不會激活整個纖溶系統，因此可以降低發生溶栓并發癥的概率［18］。rt-PA 可以加速ACI 患者腦組織微循環的改善及神經細胞修復，且毒副作用不明顯［19］。

rt-PA 半衰期較短，只有5 min，因此大劑量或持續用藥會增加患者發生出血的幾率，臨床需要對凝血功能指標進行評估［20］。ACI 患者發病后機體中的自由基水平會呈爆發性增高狀態，進而導致大量炎癥細胞浸潤、增殖，減慢一氧化氮生成速度的同時導致內皮素的釋放量、合成量明顯增加，進而過度激活血小板，損傷腦組織［21］。本研究顯示治療前研究組患者的NO、D-D、ET-1 水平比對照組高，APTT、PT 水平比對照組低，可見與健康人群相比，ACI 患者存在一定的血管內皮損傷和凝血異常情況。ET-1是一種對腦循環進行調節的活性多肽，同時還可加速缺血區的神經凋亡，進而降低缺血區的血供；凝血狀態、炎癥反應等和血管內皮損傷之間存在相關性，而血管內皮損傷一定程度上會加重ACI 患者的病情［22］。rt-PA 的應用對纖溶酶原有激活作用，同時其和纖維蛋白具有較高的親和力，可以直接對凝血塊產生作用，具有較好的溶栓效果，有利于腦部供氧、供血的恢復，同時對腦細胞具有一定的保護作用［23］。治療1 d、3 d后患者的D-D、NO、ET-1水平均比治療前低，APTT、PT水平均比治療前高，表明rt-PA具有保護血管內皮細胞的作用，但會增加發生出血風險的概率。原因在于rt-PA 是提取于白眉蝮蛇蛇毒中的一種外源性蛋白酶，不僅可以作用于血漿纖維蛋白原，降低其分子量，進而有利于其在血液循環中的清除，同時可以降低外周血管阻力，改善患者的微循環，因此影響血流速度、血液黏度［24］。rt-PA 的應用可以降低新生血液中的纖維蛋白，進而降低形成小血栓的概率，抑制血小板的黏附、聚集。rt-PA可有效改善患者機體中的紅細胞變性能力，降低血液黏稠度的同時加速血流速度，進而有利于患者缺血狀態的早日改善；因其半衰期相對較短，所以不會長時間對凝血系統產生作用。

與健康人群相比，急性腦梗死患者存在明顯的凝血因子、血管內皮因子改變情況，而纖溶酶是較為理想的治療方法，可有效改善患者的凝血功能，加速其血管內皮功能的恢復，進而有利于患者預后。