金雀根湯聯合醋酸潑尼松片治療狼瘡性腎炎療效觀察

張 靜 秦曉平 李 欣

(重慶市忠縣人民醫院腎臟免疫內分泌科,重慶 404300)

狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)是系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)累及腎臟所致免疫復合物性腎炎,為系統性紅斑狼瘡(SLE)常見的及嚴重的內臟損害,有資料顯示,LN多見于育齡期年輕女性,男女比例1∶9,病因尚未明確,可能與性激素、病毒感染、遺傳因素、化學因素等有關[1]。目前西醫治療主要以糖皮質激素和免疫抑制劑為主,雖可獲取一定療效,但長期大量使用激素會引起庫欣綜合征、胃腸穿孔等,并且撤減激素過程中病情容易反復,而免疫抑制劑如環磷酰胺會引起肝臟損害、血液系統及生殖系統損害等[2]。有報道顯示,以中醫藥為主的中西醫結合治療,對提高臨床療效及患者生存率、改善預后具有重要的作用[3-4]。金雀根湯具有扶正祛邪、活血通絡、滋養脾胃等功效。我們采用金雀根湯聯合激素治療LN 46例,并與激素治療46例對照觀察,結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2019年2月至2021年2月我院收治的92例LN患者為研究對象,按照隨機數字表法分為2組。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 符合《系統性紅斑狼瘡診療指南》[5]中相關診斷標準,伴有盤狀紅斑、頰部紅斑、光過敏、口腔潰瘍、關節炎、漿膜炎、腎臟病變、神經病變、血液學疾病、免疫學異常、抗核抗體陽性,符合上述11項中至少4項者,即可確診。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]辨證為脾腎陽虛證。①主癥:顏面肢體水腫,腰膝酸軟,肢冷畏寒,神疲乏力;②次癥:脘腹脹滿,納少,尿清便溏,面色無華;③舌脈:舌淡胖,或有齒痕,脈沉細無力。符合上述全部主癥兼有舌脈及任何2項次癥即可診斷。

1.2.3 納入標準 符合上述西醫診斷標準;年齡≥18歲,SLE輕中度活動期,初次診斷為LN、首次接受治療者;雙腎無縮小,且血肌酐<700 μmol/L;中醫辨證分型為脾腎陽虛證;對本研究知情且簽署同意書。

1.2.4 排除標準 合并嚴重心、腦、肝、造血系統等原發性疾病及精神疾病者;合并其他彌漫性結締組織病及藥物性狼瘡、慢性活動性肝炎、結核病;近1年內未接受環磷酰胺及其他免疫抑制劑等治療;合并嚴重感染等并發癥;過敏體質或對本研究藥物過敏者;妊娠期、哺乳期女性。

1.3 治療方法 所有患者均接受基礎治療,包括臥床休息、限制蛋白質及磷攝入、低鹽飲食、控制血壓等。

1.3.1 對照組 予以標準療程的激素治療。醋酸潑尼松片(佛山手心制藥有限公司,國藥準字H44021207)初始劑量1 mg/kg,每日1次清晨頓服,至8～12周后逐漸減量,每2周減量10%,直至每日0.5 mg/kg,持續1～3個月。之后,每月再減10%,直至10～15 mg/d,持續1～3個月。最后,根據患者病情確定維持劑量。若SLE存在明顯活動時,予注射用環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,國藥準字H32020857)靜脈滴注,初始劑量按體表面積750 mg/m2,之后每4周調整劑量500～1000 mg/m2,使白細胞計數穩定在(2.5～4.0)×109/L,對于年齡60歲以上的患者,劑量減少25%。每4周1次,治療6次后改為每3個月1次,持續1～2年。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加服金雀根湯。藥物組成:金雀根、生地黃各30 g,莪術、姜半夏、制天南星各15 g,山豆根、醋龜甲各9 g,甘草3 g。日1劑,水煎2次取汁300 mL,分早、晚2次飯后30 min口服。持續治療6個月。

1.3.3 療程 2組均觀察6個月。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 中醫證候評分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6],對2組中醫證候進行評估,包括主癥顏面肢體水腫、腰膝酸軟、肢冷畏寒、神疲乏力,次癥脘腹脹滿、納少、尿清便溏、面色無華。每項0～3分,得分越高表示癥狀越嚴重,分別于治療前后進行評分。

1.4.2 實驗室指標 ①血清炎癥相關因子水平:分別于治療前后采集清晨空腹肘靜脈血,采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗測定血清白細胞介素6(IL-6)、IL-18、IL-34、C反應蛋白(CRP),相關試劑盒均購自上海將來實業股份有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。②免疫學指標及紅細胞沉降率(ESR):采用透射比濁法檢測免疫球蛋白G(IgG)及補體C3、C4水平,魏氏法檢測ESR水平,相關試劑盒均購自上海佳和生物科技有限公司,操作嚴格按照試劑盒說明書進行。③收集24 h尿液,采用鄰苯三酚紅比色法檢測24 h尿蛋白定量(24 hUPR)。④觀察并記錄治療期間2組不良反應發生情況。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6],以尼莫地平評分法進行療效分析。療效指標(n)=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。痊愈:n≥95%;顯效:n≥70%且n<95%;有效:n≥30%且n<70%;無效:n<30%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率91.30%(42/46),對照組總有效率76.09%(35/46),治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后中醫證候各項評分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對照組,比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫證候評分比較 分,

2.3 2組治療前后血清IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平比較 2組治療后血清IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平比較

2.4 2組治療前后IgG、C3、C4、ESR、24 hUPR水平比較 2組治療后C3均較本組治療前升高(P<0.05),24 hUPR均降低(P<0.05),且治療組治療后24 hUPR低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后IgG、C3、C4、ESR、24 hUPR水平比較

2.5 2組不良反應發生情況比較 治療期間,治療組出現惡心2例,嘔吐1例,總發生率6.52%;對照組出現頭暈1例,總發生率2.17%。2組均無皮疹過敏等不良反應,2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.046,P=0.307)。

3 討論

LN是SLE引起的合并雙腎差異性病理類型的免疫損害和腎臟損害,也是SLE患者發病和死亡的主要病因,西醫多用糖皮質激素治療LN,雖起效快,但用量大,副作用明顯,減量后易復發,患者耐受性差,影響臨床療效及依從性[7-8]。本研究對照組給予醋酸潑尼松和環磷酰胺治療,潑尼松為常見糖皮質激素,對免疫細胞的諸多功能及免疫反應的諸多環節均有抑制作用;而環磷酰胺作為一種免疫抑制劑,主要由氮芥和磷酸胺基人工合成,于生物體內可氧化裂解成醛磷酰胺,后者又可進一步分解成磷酰胺氮芥,細胞毒性及烷化作用顯著,作用于細胞分裂周期S、G2期,經與細胞DNA形成烷化交叉連接而抑制核酸復制,使細胞分裂受抑,對機體體液免疫具有抑制作用[9-10]。

中醫學認為,LN為內外因綜合所致,腎虛為本,邪毒內伏為標,因腎虛蘊毒、伏氣致病,本虛標實,虛實夾雜,病位較深,治療上當以清熱化濕、養陰透邪、化瘀解毒為主,金雀根湯為經典名方,活血通絡,益氣健脾,標本兼治,補瀉兼施[11]。本研究治療組在對照組基礎上聯合金雀根湯,中西醫結合治療LN,具有減毒增效作用。金雀根湯由金雀根、生地黃、莪術、姜半夏、制天南星、山豆根、醋龜甲、甘草組成,其中金雀根苦辛,入肺、脾二經,為豆科植物錦雞兒的根或根皮,清肺益脾,活血通脈;生地黃甘苦,涼,入心、肝、腎經,為地黃的塊根,滋陰清熱,涼血補血;莪術辛,苦,溫,歸肝、脾經,行氣止痛,消積散結,破血祛瘀;姜半夏性味辛溫,歸脾、胃、肺經,滌痰化瘀;制天南星味苦、辛,性溫,燥濕化痰,祛風止痙,散結消腫;山豆根苦,寒,為豆科植物越南槐的干燥根和根莖,清熱解毒,消腫利咽;醋龜甲味甘,微寒,入肝、腎、心經,益腎健骨,滋陰抑陽,養血補心;甘草調和諸藥,顧護脾胃。全方共奏補血活血、清熱涼血、祛風除濕之效。現代藥理研究表明,金雀根化學成分為生物堿、苷類、皂苷和淀粉等,對類風濕關節炎動物模型具有抗炎作用,可降低踝關節組織病理改變,降低關節炎發生率,證實金雀根具有抗急性炎癥作用[12];莪術含有姜黃素類、β-欖香烯、莪術醇、莪術二酮等單體成分,抗炎作用明顯[13];山豆根中氧化苦參堿、苦參堿、槐果堿、鷹爪豆堿、氧化槐果堿等主要生物堿具有一定程度的鎮痛抗炎活性[14];姜半夏總生物堿對多種炎癥模型均有明顯的抑制作用,可能與環阿屯醇和異半夏苷有關[15];制天南星塊莖醇提取物、乙醇乙酯提取物等均具有明顯的抗炎作用,能降低血管通透性[16]。

本研究結果顯示,治療組總有效率高于對照組(P<0.05),并且治療組治療后各項中醫證候評分均低于對照組(P<0.05),提示金雀根湯治療LN有利于改善多種臨床證候,提高臨床療效。金雀根湯清熱涼血,活血化瘀,標本兼治,聯合激素治療,具有協同增效作用,與病因病機符合,故臨床療效顯著[17]。

既往研究證實IL-6、IL-18、IL-34、CRP等是誘發機體炎癥反應及相關病理生理過程的關鍵因素,其中IL-18由活化巨噬細胞產生,生物活性多樣,可促進T淋巴細胞和自然殺傷(NK)細胞增殖、活化,激發多種炎癥反應,致使輔助性T淋巴細胞(Th)細胞分化、增殖形成Th1細胞,并可刺激外周血單個核細胞及T淋巴細胞產生干擾素-γ,在免疫性疾病發病中發揮著重要作用;單核細胞、B淋巴細胞和T淋巴細胞受病毒抗原或其他抗原慢性刺激后可形成IL-6,IL-6參與LN免疫應答全過程,并參與腎組織局部炎癥反應;IL-34屬于集落刺激因子-1受體配體之一,能活化巨噬細胞,促進其活化、增殖、分化、聚集,并可促進相應細胞活性因子分泌;CRP為非特異性炎性標志物,CRP升高被認為是LN患者持續炎癥狀態的標記[18]。本研究結果顯示,治療組治療后IL-6、IL-18、IL-34、CRP水平均低于對照組(P<0.05),證實激素標準療程上加服金雀根湯能有效降低LN患者血清炎癥因子水平。

補體是一個復雜的固有免疫監測系統,在防御病原體和宿主體內平衡方面起著重要作用。C3、C4水平的降低反映補體因子的消耗,補體水平的降低與SLE活動相關。本研究結果還顯示,2組治療后C3水平均較本組治療前升高(P<0.05),24 hUPR均降低(P<0.05),且治療組治療后24 hUPR低于對照組(P<0.05)。證實激素標準療程上加服金雀根湯能降低LN患者24 hUPR,并一定程度上能調節其免疫功能。在激素標準療程基礎上加服金雀根湯能有效抑制局部細胞因子、生長因子及花生酸衍生物合成失調,促進補體激活,減少釋放降解酶及產生反應性氧自由基,減少腎臟損害。本研究結果顯示,2組不良反應發生率無明顯差異,提示金雀根湯治療LN安全性較高。

綜上所述,激素標準療程基礎上加用金雀根湯治療LN療效確切,能有效降低患者血清炎癥因子水平,改善炎性反應,控制LN活動。但本研究仍存在一些不足之處,如樣本量偏小,觀察時間較短,遠期療效尚未明確,期望在后續研究中擴大樣本量、延長隨訪時間,提高研究成果的科學性。