2017—2020年成都某基層醫(yī)院兒科病區(qū)病原菌分布及耐藥性變遷

王群 孫楊 楊偉 謝麗蓉 葉梅毅

摘要：目的? ? 了解本院近4年兒科病區(qū)病原菌的分布及耐藥性變遷，為指導(dǎo)臨床合理用藥，延緩多重耐藥菌產(chǎn)生提供理論依據(jù)。方法? ? 收集2017年1月至2020年3月本院兒科病區(qū)分離的菌株資料，菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)采用VITEK 2自動(dòng)化儀器法聯(lián)合KB法，結(jié)果判斷采用美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）2017年標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果? ? 本研究共分離到845株細(xì)菌，其中革蘭陽(yáng)性菌486株（55.8%） ，革蘭陰性菌359株（42.2 %），前5位分離株依次為：金黃色葡萄球菌394株（46.6%），大腸埃希菌160株（18.9%），肺炎克雷伯菌42株（5.0%），陰溝腸桿菌30株（3.6%），流感嗜血桿菌25株（3.0%）。在病區(qū)分布上，新生兒病區(qū)542株（64.1%），普兒病區(qū)248株（35.9%）。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在新生兒組和非新生兒組的檢出率分別為32.8%和20.6%，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）腸桿菌在兩組的檢出率分別為22.6%和24.2%，未分離出耐碳青霉烯類(lèi)菌株。MRSA分離率從2017年的16.4%上升至2020年的30.2%，產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌檢出率從2017年22.7%上升至2020年33.3%。結(jié)論? ? 本院兒科患者感染細(xì)菌以金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌居多，且多重耐藥菌檢出率逐年增高，應(yīng)引起臨床重視并加強(qiáng)抗生素的合理應(yīng)用，減少或延緩耐藥株的出現(xiàn)。

關(guān)鍵詞：兒童及新生兒；病原菌；細(xì)菌；耐藥性

中國(guó)分類(lèi)號(hào)：R978.1? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Pathogen distribution and drug resistance changes in pediatric wards of a primary hospital in Chengdu from 2017 to 2020

Wang Qun， Sun Yang， Yang Wei， Xie Li-rong and Ye Mei-yi

（Clinical Laboratory of Department， Dayi County Peoples Hospital， Chengdu 611330）

Abstract? ? Objective? ? To understand the distribution of pathogenic bacteria in the pediatric wards and the change of drug resistance in our hospital? in the past four years， and to provide a theoretical basis for guiding clinical rational drug use and delaying the emergence of multi-drug resistant bacteria. Methods? ? ?The data of the strains isolated from the pediatric ward of our hospital from January 2017 to March 2020 were collected. The strain identification and drug sensitivity test adopts the VITEK 2 auto-mated instrument method combined with the KB method. The results were evaluated according to the 2017 Standards of the American Clinical Laboratory Standardization Committee （CLSI）. Results? ? A total of 845 bacteria were isolated in this study， including 486 Gram-positive bacteria （55.8%） and 359 Gram-negative bacteria （42.2%）. The top five isolates were 394 strains of Staphylococcus aureus （46.6%）， 160 strains of Escherichia coli （18.9%）， 42 strains of Klebsiella pneumoniae （5.0%）， and 30 strains of Enterobacter cloacae （3.6%）， and 25 strains of Haemophilus influenzae （3.0%）. In terms of the distribution of wards， there were 542 （64.1%） neonatal wards and 248 （35.9%） puerperal wards. The detection rates of methicillin-resistant Staphylococcus aureus （MRSA） in neonatal and non-neonatal groups were 32.8% and 20.6%， respectively. The detection rates of Enterobacteriaceae producing extended-spectrum β-lactamase （ESBLs） in the two groups were 22.6% and 24.2%， respectively， and no carbapenem-resistant strains were isolated. The MRSA separation rate increased from 7.3% in 2017 to 18.8% in 2020， and the detection rate of ESBLs-producing Escherichia coli increased from 22.7% in 2017 to 33.3% in 2020. Conclusion? ? The majority of pediatric patients in our hospital were infected with Staphylococcus aureus and Escherichia coli， and the detection rates of multi-drug resistant bacteria were increasing year by year. It should attract clinical attention and strengthen the rational application of antibiotics to reduce or delay the emergence of drug-resistant strains.

Key words? ? Children and newborn; Pathogen; Bacterial; Drug resistance

兒科患者由于自身免疫力低、耐受力弱、屏障功能不成熟，易發(fā)生細(xì)菌性感染，并且受到抗生素使用限制（如氨基糖苷類(lèi)、磺胺類(lèi)和喹諾酮類(lèi)），因此兒童抗感染治療比成年患者難度大。2014年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出全球新生兒死亡人數(shù)中約1/3是由感染引起[1]。新生兒感染性疾病（包括肺炎、腦膜炎和敗血癥等）是造成全球疾病負(fù)擔(dān)的一大重要因素，與AIDS相似[2]。由于受經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)療條件、抗生素選擇種類(lèi)等因素影響，不同地區(qū)、醫(yī)院、科室的病原菌分布和耐藥性不同，并且具有時(shí)間階段性，因此了解具體科室某時(shí)間段的病原菌檢出特點(diǎn)、耐藥性變遷規(guī)律有助于為臨床提供更具針對(duì)性的抗感染治療方案。本研究回顧分析了2017年1月至2020年3月兒科病區(qū)病原菌檢出情況及耐藥趨勢(shì)變化，旨在了解兒童感染常見(jiàn)病原菌的分布及耐藥性變遷，指導(dǎo)抗生素的合理使用，減少或延緩多重耐藥菌的產(chǎn)生。

1? ? 材料與方法

1.1? ? 菌株來(lái)源

收集2017年1月至2020年3月本院兒科（包括新生兒和普兒病區(qū)）分離的菌株資料，剔除重復(fù)菌株（ 分離自同一患者相同部位） 及非無(wú)菌部位的正常菌群。

1.2? ? 耐藥分析菌株納入標(biāo)準(zhǔn)

上呼吸道標(biāo)本：β-溶血鏈球菌；下呼吸道標(biāo)本：致病菌及呈優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)的條件致病菌；糞便標(biāo)本：腸道致病菌；尿液標(biāo)本：菌落計(jì)數(shù)>104（cfu/mL），并且細(xì)菌種類(lèi)≤2種。血液標(biāo)本：根據(jù)血培養(yǎng)報(bào)陽(yáng)時(shí)間、報(bào)陽(yáng)瓶數(shù)、患者臨床癥狀以及其他實(shí)驗(yàn)室檢查等綜合判斷是否為致病菌。

1.3? ? 耐藥分析菌株排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)菌株及非無(wú)菌部位分離到的皮膚正常菌群。

1.4? ? 菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)

采用Vitek 2 Compact自動(dòng)化鑒定及藥敏分析儀，聯(lián)合KB法或E-test法作補(bǔ)充，操作和結(jié)果判讀參照美國(guó)CLSI 2017年標(biāo)準(zhǔn)[3]。質(zhì)控菌株：ATCC25922和ATCC25923均購(gòu)自衛(wèi)生部臨檢中心。

1.5? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用WHO推薦的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)處理軟件WHONET5.6分析。采用SPSS21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料間的差異性比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? ?結(jié)果

2.1? ? 病原菌分布

2017年1月至2020年3月兒科病區(qū)共檢出845株致病菌，其中革蘭陽(yáng)性菌486株（55.8%），革蘭陰性菌359株（42.2%），前5位分離株依次為：金黃色葡萄球菌394株（46.6%），大腸埃希菌160株（18.9%），肺炎克雷伯菌42株（5.0%），陰溝腸桿菌30株（3.6%）和流感嗜血菌25株（3.0%）。

2.2? ? 不同分離部位主要致病菌分布

845株致病菌中， 87.1%分離自呼吸道標(biāo)本，其中下呼吸道標(biāo)本415株（49.1%），上呼吸道標(biāo)本321株（38.0%）；分泌物標(biāo)本31株（3.7%），尿液和糞便標(biāo)本均26株（3.1%）；血液標(biāo)本24株（2.8%）；膿液和滲出液分離率均為0.1%。

如表1所示，呼吸道標(biāo)本中，分離率最高的為金黃色葡萄球菌（51.5%）；分泌物標(biāo)本中，分離率最高的是大腸埃希菌（35.5%）；糞便標(biāo)本中，沙門(mén)菌屬分離率最高（73.1%）；尿液和無(wú)菌體液中，均為大腸埃希菌分離率最高（61.54%和41.7%）。

2.3? ? 腸桿菌科細(xì)菌耐藥性分析

如表2所示，腸桿菌科細(xì)菌共分離到280株，其中新生兒組191株（68.2%），非新生兒組89株（31.8%）。分離率最高的前3位分別為大腸埃希菌（57.1%）、肺炎克雷伯菌（15.0%）和陰溝腸桿菌（10.7%）。3種腸桿菌科細(xì)菌中，大腸埃希菌對(duì)氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、頭孢唑林、頭孢曲松的耐藥率均>30%；肺炎克雷伯菌對(duì)氨芐西林/舒巴坦和頭孢唑林耐藥率>30%，對(duì)第三代頭孢菌素如頭孢曲松、頭孢他啶耐藥率較低。陰溝腸桿菌對(duì)氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、頭孢唑林天然耐藥，對(duì)第三代頭孢菌素和氨基糖苷類(lèi)耐藥率均<15%。未檢出對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥菌株。2017年至2019年，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)氨曲南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢曲松、頭孢噻肟耐藥率分別從4.1%、8.2%、6.1%、20.4%和6.1%上升至11.4%、19.0%、14.3%、21.0%和21.0%。產(chǎn)ESBLs菌株檢出率從2017年10.2%上升至2019年21.0%。

腸桿菌科細(xì)菌中，共分離到19株沙門(mén)菌屬，均來(lái)自普兒病區(qū)，其對(duì)氨芐西林耐藥率>90%，對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥率為73.7%，對(duì)環(huán)丙沙星和左氧氟沙星耐藥較低（<15%）。

2.4? ? 金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）耐藥性分析

如表3所示，葡萄球菌對(duì)青霉素總體耐藥率較高，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥率分別為91.4%（360株）和100%（18株），金黃色葡萄球菌對(duì)慶大霉素、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥率較低，均<15%；對(duì)阿奇霉素、克林霉素和紅霉素的耐藥率較高，均>50%。CNS耐藥率相對(duì)較高，對(duì)阿奇霉素、環(huán)丙沙星、慶大霉素和左氧氟沙星的耐藥率分別為88.9%、50.0%、27.8%和33.3%。未發(fā)現(xiàn)利奈唑胺和萬(wàn)古霉素耐藥的葡萄球菌。2017—2019年，金黃色葡萄球菌對(duì)環(huán)丙沙星、慶大霉素、青霉素耐藥率分別從3.6%、10.9%和36.4%上升至7.2%、12.8%和89.4%；2017至2019年MRSA分離率逐年增高，其中2017年為16.4%（9/55），2018年為22.4%（26/116），2019年為32.2%（58/180），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.457，P=0.040<0.05）。

新生兒組金黃色葡萄球菌耐藥率較高，其中阿奇霉素、克林霉素和紅霉素耐藥率分別為61.6%、57.8%和61.6%，高于非新生兒組的56.3%、55.6%和57.1%，慶大霉素和苯唑西林耐藥率在新生兒組分別為12.7%和32.8%，高于非新生兒組的10.3%和20.6%。此外，新生兒組和非新生兒組MRSA檢出率分別為32.8%和20.6%，新生兒組MRCNS檢出率為64.7%（17株），非新生兒組檢出1株MRCNS。

2.5? ? 肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌耐藥性分析

共分離到24株肺炎鏈球菌，其中21株來(lái)自呼吸道標(biāo)本，3株來(lái)自血液標(biāo)本。肺炎鏈球菌對(duì)四環(huán)素、紅霉素和復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥率較高，分別為79.2%、58.3%和54.2%，對(duì)氯霉素、左氧氟沙星和莫西沙星總體耐藥率較低（<15%）。化膿性鏈球菌共分離到40株，其中36株來(lái)自呼吸道標(biāo)本，化膿性鏈球菌對(duì)阿奇霉素、克林霉素和四環(huán)素的耐藥率較高，分別為95.0%、67.5%和82.5%，對(duì)環(huán)丙沙星和左氧氟沙星耐藥率較低，分別為30.0%和25.0%，對(duì)頭孢噻肟耐藥率為2.5%。未發(fā)現(xiàn)對(duì)青霉素和萬(wàn)古霉素耐藥的分離株。

2.6? ? 流感嗜血桿菌、腸球菌屬耐藥性分析

流感嗜血菌共分離到47株，對(duì)氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、復(fù)方磺胺甲噁唑阿奇霉素、四環(huán)素和環(huán)丙沙星的耐藥率分別為85.1%、66.0%、44.7%、23.4%、21.3%和4.3%。10株腸球菌（包括6株屎場(chǎng)球菌和4株糞場(chǎng)球菌）主要分離自尿液（9株，90.0%），對(duì)紅霉素、克林霉素、四環(huán)素、高濃度慶大霉素和高濃度鏈霉素的耐藥率分別為70.0%、60.0%、60.0%、40.0%和30.0%。未發(fā)現(xiàn)對(duì)利奈唑胺和萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌。

3? ? 多重耐藥菌分析

3.1? ? 產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌分析

表4顯示，271株腸桿菌科細(xì)菌中，共分離到58株ESBLs陽(yáng)性菌株，包括53株大腸埃希菌和5株肺炎克雷伯菌。其中2017年分離率為10.2%，2018年25.8%，2019年21.0%。新生兒組共檢出腸桿菌科細(xì)菌186株，其中ESBLs陽(yáng)性菌株42株（22.6%）；非新生兒組共檢出85株腸桿菌科細(xì)菌， ESBLs陽(yáng)性菌株占24.2%（16株）。產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)氨芐西林、頭孢曲松、頭孢唑林耐藥率均>95%，對(duì)氨曲南、復(fù)方磺胺甲噁唑和頭孢噻肟耐藥率較高，均>50%，對(duì)環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素和妥布霉素耐藥率相對(duì)較低，均<50%。產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對(duì)氨曲南、頭孢曲松、頭孢噻肟耐藥率均>80%，對(duì)氨基糖苷類(lèi)和喹諾酮類(lèi)耐藥率較低，均<20%。未分離出耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌。

3.2? ? MRSA耐藥分析

表5顯示，394株金黃色葡萄球菌中，共分離到107株MRSA。新生兒組共檢出金黃色葡萄球268株，其中MRSA占32.8%（88株），非新生兒組共126株金黃色葡萄球菌，MRSA占20.6%（26株）。MRSA 組對(duì)阿奇霉素、克林霉素和紅霉素的耐藥率分別為91.6%、83.2%、和91.6%，顯著高于甲氧西林敏感株（MSSA），分別為48.1%、47.4%和48.4%，MRSA組對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑和環(huán)丙沙星的耐藥率低于MSSA 組，提示復(fù)方磺胺甲噁唑和環(huán)丙沙星可作為治療MRSA感染的一種有效抗生素方案。此外，MRSA組對(duì)四環(huán)素和慶大霉素的耐藥率分別為29.9%和5.6%。

4? ? 討論

本研究回顧性分析了2017—2020年兒科病區(qū)分離的共845株有效致病菌。分離前5位的為金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌和流感嗜血菌。85%以上標(biāo)本來(lái)源于呼吸道，提示兒科患者易發(fā)生呼吸道感染，其中下呼吸道痰液標(biāo)本來(lái)源比例高達(dá)49.1%，主要致病菌為金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，而上呼吸道感染的主要致病菌為金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌。不同標(biāo)本來(lái)源種類(lèi)中，致病菌分布具有顯著差異，其中金黃色葡萄球菌是呼吸道的最主要致病菌，大腸埃希菌是尿液和傷口分泌物的最主要致病菌，沙門(mén)菌屬是引起兒科患者腸道感染的最主要致病菌。

金黃色葡萄球菌是引起皮膚、軟組織等部位感染的常見(jiàn)致病菌，本研究顯示金黃色葡萄球菌也是引起兒科患者呼吸道感染的重要病原菌。近年來(lái)，由于抗菌藥物廣泛及不規(guī)范使用，導(dǎo)致耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）分離率不斷增加。本研究結(jié)果顯示，2017至2019年MRSA分離率逐年增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于MRSA耐藥性極強(qiáng)，對(duì)多種抗生素包括青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)高度耐藥[3]，給臨床預(yù)防和治療帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。本研究結(jié)果顯示，兒科患者M(jìn)RSA分離率為27.2%（107/394），略低于近兩年關(guān)于成人數(shù)據(jù)的報(bào)道（38.4%）[4]。此外，新生兒組金黃色葡萄球菌耐藥率較非新生兒組高，這可能是由于新生兒患者呼吸道免疫防御系統(tǒng)及腸道微生態(tài)系統(tǒng)尚未健全，對(duì)病原菌的抵抗力較弱，并且受到部分抗生素使用限制，如氨基糖苷類(lèi)（耳毒性和腎毒性）、氟喹諾酮類(lèi)（關(guān)節(jié)軟骨損害） 、氯霉素（灰嬰綜合征）及磺胺類(lèi)（溶血性貧血）[5]。

腸桿菌科細(xì)菌是引起呼吸道、泌尿道感染的重要條件致病菌，感染的經(jīng)驗(yàn)性治療通常采用第二、三代頭孢菌素聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)，但該療法對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株效果欠佳。ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)，從廣譜β-內(nèi)酰胺酶突變而來(lái)，可使細(xì)菌對(duì)多種 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥的一類(lèi)酶[6] ；可水解頭孢菌素和單酰胺類(lèi)抗菌藥物，并引起細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)耐藥[7]。近年來(lái)隨著抗生素的大規(guī)模使用，ESBLs所致的耐藥問(wèn)題已成為臨床治療腸桿菌科細(xì)菌感染重難點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，兒科患者呼吸道ESBLs陽(yáng)性菌株總檢出率為22.3%，而大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs陽(yáng)性檢出率分別為32.5%和13.5%，與相關(guān)報(bào)道[8-9]一致。

肺炎鏈球菌主要定植于人體鼻咽部，屬于條件致病菌。當(dāng)機(jī)體微環(huán)境破壞時(shí)，可引起肺炎、心內(nèi)膜炎和膿毒血癥等[10]。全球每年有超過(guò)150萬(wàn)人死于肺炎鏈球菌感染的相關(guān)疾病，其中有2/3為5歲以下兒童[11]。研究發(fā)現(xiàn)5歲以下兒童中有25%～80%的鼻咽部位可攜帶肺炎鏈球菌，其攜帶時(shí)間與年齡密切相關(guān)[12]。近年來(lái)，由于空氣質(zhì)量的惡化使肺炎鏈球菌感染率逐年上升，且隨著抗菌藥物的不合理使用，耐藥株不斷出現(xiàn)[13]。本研究結(jié)果顯示，肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌對(duì)四環(huán)素和紅霉素耐藥率較高，對(duì)其他多種抗生素如環(huán)丙沙星和左氧氟沙星總體耐藥率較低（<15%），尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)青霉素和萬(wàn)古霉素耐藥的分離株。

沙門(mén)菌是引起兒童胃腸炎最常見(jiàn)的食源性病原菌之一[14]。研究表明，引起兒童腹瀉的腸道病原體中沙門(mén)菌屬檢出率最高，臨床特征可表現(xiàn)為胃腸炎、局部化膿性感染、傷寒和敗血癥等[15]。本研究結(jié)果顯示，兒科病區(qū)腸道感染中沙門(mén)菌屬分離率最高（73.1%），并且耐藥問(wèn)題比較嚴(yán)重，對(duì)氨芐西林耐藥率>90%，對(duì)復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥率為73.7%，提示該類(lèi)抗菌藥物已不適用于我院治療沙門(mén)菌屬引起的腸道感染患兒。

新生兒及兒童易發(fā)生細(xì)菌性感染，而細(xì)菌耐藥問(wèn)題如：MRSA及產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌對(duì)多種抗生素呈現(xiàn)高水平耐藥，給臨床抗感染治療帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。不同年齡階段人群病原菌種類(lèi)及耐藥菌檢出率存在明顯差異，新生兒組中MRSA和產(chǎn)ESBLs菌株檢出率明顯高于非新生兒組，且多重耐藥菌檢出率呈逐年上升趨勢(shì)，故采取積極有效的措施以遏制臨床耐藥菌的產(chǎn)生和院內(nèi)播散至關(guān)重要。

參 考 文 獻(xiàn)

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