卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼、替吉奧治療中晚期原發性肝癌的臨床觀察

李 苗 朱映霞 段相會

（1 欽州市第一人民醫院腫瘤內科三區，廣西 欽州 535099；2 欽州市第一人民醫院血液科，廣西 欽州 535099）

原發性肝癌屬于臨床常見的腫瘤性疾病，具有較高的惡性度[1]，近期，國家癌癥中心發布《2022年全國癌癥報告》中顯示，肝癌在我國發病率躍居第4位，病死率居第2位。該疾病患病初期無典型臨床癥狀，多數患者在確診時為中晚期階段，不僅增加了疾病的控制難度，也不利于疾病預后和機體恢復[2-3]。目前，臨床對該疾病中晚期的主要治療方式為藥物治療[4]。甲磺酸阿帕替尼是其中常用治療藥物，該藥物屬于抗血管生成制劑，分子量低，經口服給藥后，能夠有效對血管內皮細胞生長因子受體-2進行抑制，進而對腫瘤的增長起到遏制效果[5-6]。阿帕替尼目前主要用于中晚期胃癌的治療，是全球首個中晚期胃癌的抗血管生成靶向治療藥物。姜增凱等[7]的研究提示，阿帕替尼可抑制人肝癌細胞的生長和遷移。Qin[8]發起的一項阿帕替尼治療進展期原發性肝癌的Ⅱ期研究，結果顯示中位生存期可達9.82個月，耐受性良好。Chen等[9]在國際上發表一項阿帕替尼治療中晚期肝癌的回顧性研究，也表明阿帕替尼治療中晚期原發性肝癌有臨床獲益。卡瑞利珠單抗早期是主要應用在難治性或復發經典霍奇金淋巴瘤的治療中，其與阿帕替尼聯合應用在鼻咽癌、食管癌、胃癌、非小細胞肺癌等疾病中也具有較佳的臨床效果[11]。其在中晚期原發性肝癌的治療中屬于一個新獲批的適應證，2018年ESMO年會上報告了阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗（SHR-1210）治療晚期肝細胞性肝癌的Ib期臨床研究也取得了相當好的結果[12]。2018年ASCO會議上報告了卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4或GEMOX化療可耐受，可能為晚期肝癌患者提供一種新的有前景的選擇[13]。2020年報道的RESCUE研究：阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療晚期肝細胞性肝癌的Ⅱ期臨床研究也取得了很好的結果。另一項2020年報道卡瑞利珠單抗聯合GEMOX方案作為膽管癌一線治療的Ⅱ期臨床研究進一步奠定了卡瑞利珠單抗在肝細胞性肝癌治療中的基礎。替吉奧是臨床應用率較高的化療藥物，并已有相關研究證實了阿帕替尼聯合替吉奧治療該疾病可有效控制病情[14]。現為探究卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼、替吉奧治療中晚期原發性肝癌的具體療效，特對2020年6月至2022年1月欽州市第一人民醫院收治的26例該疾病患者治療資料總結對比，并報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為26例在欽州市第一人民醫院接受治療的中晚期原發性肝癌患者，于2020年6月至2022年1月入住我院，均接受卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼、替吉奧治療。26例患者中男13例，女10例。年齡30～70歲，平均年齡為（48.22±2.54）歲；腫瘤直徑3～10 cm，平均腫瘤直徑為（5.99±0.54）cm。病理類型：肝內膽管細胞癌11例，肝細胞性肝癌15例。存在癌栓13例，存在肝硬化20例。本研究經醫院倫理委員會批準后開展。26例患者均對本研究同意。

納入標準：①經臨床或病理組織學確診為原發性肝癌，且疾病處于中晚期。②臨床資料完整者。③年齡在18歲及以上。④有可評估病灶。⑤體力狀態：美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分低于2分（包括2分）。⑥入組前1周內實驗室檢查符合以下條件：凝血功能正常；血清肌酐低于1.5倍正常上限值；血清膽紅素（TBI）低于2.5倍正常上限值；AST、ALT低于5倍正常上限值；血小板在80×109/L以上；中性粒細胞在1.5×109/L或白細胞在3×109/L以上；血紅蛋白在80 g/L以上。⑦患者自愿入組該臨床試驗。排除標準：①有頑固性高血壓、3個月內患心肌梗死病史、需要藥物治療的心絞痛、高危性不能控制的心律失常、充血性心力衰竭病史等嚴重心臟病或病史者。②有出血傾向或嚴重凝血機制障礙者。③同時原發其他惡性腫瘤或合并未治愈的其他惡性腫瘤者。④妊娠期或哺乳期婦女。⑤有未控制的嚴重的內科疾病或重癥感染者。

1.2 方法 所有患者均接受卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼、替吉奧治療。給藥方式：卡瑞利珠單抗3 mg/kg，加入100 mL生理鹽水靜脈滴注30～60 min，第1天用藥。阿帕替尼500 mg口服（根據不良反應情況調整劑量）。替吉奧根據患者體表面積給藥，體表面積＞1.5 m2，60 mg，1天2次。體表面積＜1.25 m2，40 mg，1天2次。體表面積1.25～1.5 m2，50 mg，1天2次，連服14 d。治療期間，可根據患者的病情進行劑量調節。每3周為1個周期，每2個周期進行療效評估。

1.3 觀察指標 采用irRECIST1.1與NCI-CTCAE4.0標準評價的近期療效和不良反應。其中，近期療效評定分為腫瘤進展（PD）、穩定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）、疾病控制率（DCR）。記錄患者的不良反應發生率。常見不良反應有肝膿腫、免疫性垂體炎、甲狀腺功能減退、疲勞、聲音嘶啞、免疫性肺炎、納差、脫發、皮膚血管瘤、高膽紅素血癥、皮疹、高血壓、腹瀉、手足綜合征、谷丙轉氨酶升高、白細胞下降、血小板下降。不良事件等級分為1級、2級、3級、4級。記錄患者治療前后指標變化：肝功能[總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）]。腎功能（血肌酐（SCr）、尿蛋白（PRO）、尿素氮（BUN））。對患者進行為期1年的隨訪，記錄其無進展生存期（PFS）以及總生存期（OS）。

1.4 統計學方法 統計值計算軟件為 SPSS 26.0，（）代表正態計量數據，t檢驗進行組間對比，通過χ2檢驗完成樣本率對比；統計學有意義為P＜0.05。總生存時間以及無進展生存時間用中位數表示。

2 結果

2.1 近期療效評定 治療后，26例患者中腫瘤進展6例（23.08%），穩定10例（38.46%），部分緩解9例（34.62%），完全緩解1例（3.85%），疾病控制率25例（96.15%）。

2.2 不良反應發生率 治療期間，受試者不良反應發生1、2級程度的前3種分別為ALT升高（76.92%）、腹瀉（53.85%）、手足綜合征（53.85%）；不良反應發生3級程度的分別為肝膿腫（3.85%）、免疫性肺炎（3.85%）、脫發（3.85%）、腹瀉（15.38%）、手足綜合征（3.85%）。見表1。

表1 兩組不良反應發生率[n（%）]

2.3 治療前后肝功能水平改變情況 治療3 d后，受試者TBIL、ALT、AST水平顯著高于治療前（P＜0.05）；治療1周后，TBIL、ALT、AST水平顯著低于治療3 d（P＜0.05），但與治療前相比無差異（P＞0.05）。見表2。

表2 治療前后肝功能水平改變情況（）

表2 治療前后肝功能水平改變情況（）

注：與治療前相比，aP＜0.05。

2.4 治療前后腎功能水平改變情況 與治療前相比，26例患者治療3 d后、1周后的SCr、PRO、BUN水平均無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 治療前后腎功能水平改變情況（）

表3 治療前后腎功能水平改變情況（）

2.5 無進展生存期以及總生存期情況 對患者進行為期1年的隨訪，26例患者的中位PFS為7個月，中位OS為10個月。

3 討論

原發性肝癌屬于臨床常見的富血管惡性腫瘤疾病，并且對化療藥物具有較低的敏感性，造成機體正常免疫細胞的代謝受到影響，導致機體受到更多病毒的損害，因此該疾病患者具有較低的生存率[15]。該疾病早期可通過手術切除等治療方式進行有效控制，但由于該疾病早期患病隱匿，多數患者在確診時已經處于中晚期，且該疾病具有較高的復發率以及轉移率，預后極差。隨著近年來臨床對該疾病的不斷深入研究發現，腫瘤新生血管內的營養物質以及氧氣是促進腫瘤生長的基礎，而在腫瘤血管生成中，血管內皮生長因子及其受體介導的信號傳導通路起到了決定性作用，可認為造成肝癌轉移的主要因素為血管內皮生長因子的過表達[16]。因此，為了控制疾病進展，抑制血管內皮生長因子的過表達，進而使腫瘤新生血管得到遏制至關重要。

本研究結果表明，26例患者的DCR為96.15%，對患者進行為期1年的隨訪，26例患者的中位無進展生存期為7個月，中位總生存期為10個月。提示對中晚期原發性肝癌的患者實施卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼、替吉奧治療取得了顯著效果，中位PFS以及中位OS相對較高。阿帕替尼阻止酪氨酸激酶ATP無法與VEGFR-2結合，抑制血管內皮細胞與外基質降解，從而抑制腫瘤新生血管的生成，抑制腫瘤生長[5]。替吉奧為氟尿嘧啶衍生物，口服后在胃腸組織中廣泛分布，并被證實抗癌效果高達50%，其與阿帕替尼的聯合應用在抗癌效果方面具有明顯的協同促進作用。而卡瑞利珠單抗屬于國內PD-1抑制劑的代表藥物之一，能夠對多種途徑造成的免疫耐受予以通過[17]。在一定程度上，PD-1能夠使肝臟避免受到自身免疫系統以及機體對抗炎癥過程中所引發的損傷，但在腫瘤出現的期間也會導致癌細胞出現免疫逃逸。這一特殊性，是造成該疾病能夠被免疫治療所控制的原因。卡瑞利珠單抗可阻斷PD-1與PD-L1結合，破壞腫瘤的免疫抑制微環境，起到抗腫瘤效果。由于肝癌的富血管特點以及特殊的免疫原性，說明了抗血管生成治療與免疫治療聯合應用的可行性，本研究所得結果也反映了此3種方案聯合治療的有效性。

本研究還得出，26例患者發生1、2級程度不良反應的前3種分別為丙氨酸轉氨酶升高（76.92%）、腹瀉（53.85%）、手足綜合征（53.85%）；發生3級程度不良反應的分別為肝膿腫（3.85%）、免疫性肺炎（3.85%）、脫發（3.85%）、腹瀉（15.38%）、手足綜合征（3.85%）。說明卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼、替吉奧治療具有較高的治療安全性，3級不良反應發生率較低。對該研究結果分析，甲磺酸阿帕替尼雖然具有一定的藥物毒性，但其經口服給藥后，能夠在2 h左右便達到血藥濃度峰值，對腫瘤細胞進行抑制。且周期性用藥不會導致藥物積蓄的出現，規律用藥會提高治療安全性。替吉奧經口服后會在胃腸組織中廣泛分布，對其他臟器影響也較小。故聯合用藥不會增加不良反應的發生風險。

本研究還得出，治療3 d后，26例患者的TBIL、ALT、AST水平顯著高于治療前（P＜0.05）；治療1周后，26例患者的TBIL、ALT、AST水平顯著低于治療3 d（P＜0.05）；與治療前相比，26例患者治療3 d后、1周后的Scr、PRO、BUN水平均無明顯差異（P＞0.05）。對該結果進行分析，治療3 d后，患者的肝細胞功能指標出現一定程度的增加，但在治療1周后又降至治療前的水平，說明給藥初期確實對肝細胞造成了一定程度的損害，但該損害屬于一過性，一段時間后又降至正常。而對腎功能并未造成損害，證實了該治療方案的安全性。

綜上所述，中晚期原發性肝癌患者行卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼、替吉奧治療取得了顯著治療效果，并具有較高的治療安全性。對患者的肝功能的損傷也屬于一過性損傷，對腎功能無明顯影響，患者的無進展生存期以及總生存期均較高，有較佳的臨床應用價值。