達格列凈聯合二甲雙胍對初發2型糖尿病患者臨床療效的影響

冉 成 涂振興

（1 福建省三明市永安市上坪衛生院，福建 永安 366000；2 福建省三明第二醫院內分泌科，福建 永安 366000）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）系一類以血糖升高為特征的慢性、進展性代謝性疾病，隨著病程進展可出現多系統并發癥，如視網膜病變、腎損害、神經、心臟及血管病變，嚴重影響身心健康及增加醫療負擔[1-2]。流行病學調查顯示[3]，我國成人DM患病率逐年升高，已高達11.2%，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占90%以上。因此，提高T2DM患者的治療率、達標率對降低其并發癥發生率、改善遠期預后意義重大。目前針對DM的治療包括非藥物（如健康宣教、營養治療、運動治療、血糖監測、CVD危險因素和并發癥監測）與藥物治療的綜合性干預。二甲雙胍屬雙胍類降糖藥，其是指南推薦的T2DM的一線用藥和聯合用藥的基礎[4]，但臨床上單一用藥的療效往往無法達到預期[5]。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑（sodiumglucosecotranspotersinhibitor，SGLT-2i）系新型降糖藥物，其不依賴于胰島功能與胰島素分泌，其主要降糖機制系抑制腎臟近曲小管對鈉-葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，從而達到降低血葡萄糖水平的作用[6]。本課題組納入臨床初發的T2DM患者，采用SGLT2抑制劑（達格列凈）聯合二甲雙胍治療，觀察二者聯用對T2DM患者血糖、胰島功能指標的影響，以期為T2DM患者藥物選擇提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 試驗對象納入2022年1月至2023年1月于三明市第二醫院內分泌科確診的初發T2DM患者120例。按照隨機數字表法將其分成對照組與觀察組，每組60例。對照組男性37例，女性23例，年齡在27～69歲，平均年齡（48.77±8.76）歲；平均體質量指數（24.29±3.11）kg/m2。對照組男性41例，女性19例，年齡在25～64歲，平均年齡（47.76±8.54）歲；平均體質量指數為（24.06±3.07）kg/m2。兩組試驗對象在年齡、性別、體質量指數等基線資料方面差異無統計學意義（均P＞0.05）。納入標準：符合T2DM診斷標準[4]：即糖尿病癥狀（口干、多飲、多尿、體質量減輕等）+隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白超過6.5%；臨床資料相對完整；治療、隨訪依從性均較好；年齡18歲以上；無其他器質性疾病、未使用過降糖藥物。排除標準：1型糖尿病、妊娠期糖尿病、類固醇性糖尿病及其他類型糖尿病；合并嚴重心、肝、腎等器質性疾病；懷孕或哺乳期婦女；合并腫瘤、糖尿病急性并發癥；未按規定隨訪、臨床資料不完整者。知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 試驗方法 對照組：在常規治療基礎上，給予口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規格：0.5 g/片）治療，0.5 g/次，2次/d。觀察組：在對照組基礎上聯合達格列凈片（阿斯利康制藥有限公司，國字準藥J20170040，規格：10 mg/片）治療，10 mg/次，1次/d。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標 ①血糖指標：治療前、治療12周后均采用全自動生化儀（AU5800檢測空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）；采用糖化血糖分析儀（HA8160）檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。②胰島功能指標：藥物治療前、治療12周后放射免疫分析儀（IT3000）檢測空腹胰島素（FINS）水平，計算穩態胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5、穩態胰島素分泌指數（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5）、胰島素敏感指數（QUICKI）=1/（LgFINS+LgFPG）。③臨床療效評價：臨床療效分為顯效、有效、無效3類。④藥物不良反應：統計藥物不良反應發生例數，包括低血糖、消化道反應、低血壓、皮膚過敏、尿路感染等，藥物不良反應發生率=不良反應發生例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法 所有數據采用SPSS 17.0統計軟件進行分析。藥物不良反應發生率、性別比率、有效率等計數資料采用[n（%）]表示，χ2檢驗分析組間差異。計量資料采用（）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比 對照組顯效34例，有效13例，無效13例，有效率為78.33%；觀察組顯效45例，有效12例，無效3例，有效率為95.00%，兩組總體有效率差異有統計學意義（χ2=7.822，P=0.020）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[n（%）]

2.2 兩組治療前后血糖指標對比 治療前兩組血糖指標（FPG、2hPG、HbA1c）對比均無統計學差異（均P＞0.05）；兩組治療后FPG、2hPG、HbA1c均明顯低于治療前（均P＜0.01），且觀察組FPG、2hPG、HbA1c下降幅度優于對照組（均P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后血糖指標比較

2.3 兩組治療前后胰島功能指標對比 治療前兩組胰島功能指標對比均無統計學差異（均P＞0.05）；兩組治療后HOMA-IR較治療前降低，HOMA-β、QUICKI均明顯高于治療前（均P＜0.01），且觀察組HOMA-IR、HOMA-β、QUICKI改善幅度優于對照組（均P＜0.01）。見表3。

表3 兩組治療前后胰島功能指標對比

2.4 兩組藥物不良反應對比 對照組出現2例低血糖，1例皮膚過敏，3例消化道反應，不良反應發生率為10.00%；觀察組出現1例低血壓，2例低血糖，1例尿路感染，不良反應發生率為6.67%，兩組不良反應對比差異無統計學意義（χ2=0.109，P=0.741）。

3 討論

T2DM系糖尿病分型中最常見類型，占比達90%以上，其以胰島素抵抗、胰島素分泌和（或）利用障礙，進而導致慢性高血糖為特征。T2DM屬于慢性進展性疾病，如長期血糖未控制，病程中可出現全身多種靶器官并發癥，如糖尿病視網膜病變，甚至失明、腎衰竭、糖尿病足、糖尿病周圍神經病變等，甚至出現致命性并發癥，如冠心病、心力衰竭、腦卒中等，嚴重影響遠期預后。因此，積極治療T2DM及并發癥、延緩并發癥進展，降低因并發癥導致的致殘與死亡仍然是T2DM三級預防的目標。

二甲雙胍屬系傳統降糖藥物，屬于雙胍類降糖藥，其降糖機制一方面是通過抑制肝糖原異生，減少肝糖輸出，進而提高胰島素受體敏感性，改善胰島素抵抗[7]，從而達到降低血糖的目的，另一方面可抑制小腸對碳水化合物的吸收，增加組織對葡萄糖利用，提高胰島素敏感性[8]，進而降低血糖水平。國內外相關指南均推薦二甲雙胍作為T2DM的一線治療，但單藥使用降糖效果往往不理想[9-10]。本研究發現，應用二甲雙胍治療12周后，其FPG、2hPG、HbA1c、HOMAIR均較治療前降低，HOMA-β、QUICKI均較治療前升高（均P＜0.01），但其總體有效率僅78.33%，提示應用二甲雙胍單藥治療可以降低血糖，改善胰島功能，但總體有效率偏低。因此需聯合用藥提高臨床療效。

達格列凈屬于SGLT-2抑制劑，相對于其他降糖藥物，其降糖機制不依賴于胰島素分泌與胰島功能，其作用靶點為腎臟近端小管上皮細胞，抑制上皮細胞SGLT-2的表達，從而抑制經腎小球濾過葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，最終降低血葡萄糖水平[11]。同時其還可以降低低血糖風險、改善胰島功能[12]。石詠梅和潘娟[13]研究發現：在二甲雙胍聯合地特胰島素治療的基礎上加用達格列凈，可顯著降低FPG、2hPG、HbA1c水平，且不增加藥物不良反應發生率，同時可改善血管內皮功能。涂振興等[14]研究發現，與二甲雙胍組比較，二甲雙胍聯合恩格列凈可顯著降低初診T2DM患者血糖水平，改善胰島功能與血管內皮功能。蔡月娣等[15]研究發現，與單純二甲雙胍比較，達格列凈聯合二甲雙胍治療12周后可顯著降低FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR水平，提高空腹胰島素、HOMA-β。本課題研究發現，與治療前比較，觀察組經治療12周后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均明顯降低，而HOMA-β、QUICKI均明顯升高，且與對照組治療后比較，觀察組治療后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR下降幅度、HOMA-β、QUICKI升高幅度均優于對照組（均P＜0.01），同時兩組治療后臨床有效率對比，觀察組臨床有效率較對照組顯著升高，差異有統計學意義（P=0.020），且兩組藥物不良反應發生率對比差異無統計學意義（P=0.741）。這說明應用達格列凈聯合二甲雙胍治療初發T2DM，可顯著降低血糖、改善胰島功能，提高臨床療效，同時不增加藥物不良反應發生率，且達格列凈聯合二甲雙胍的療效優于單純應用二甲雙胍。

綜上所述，對于初診T2DM患者，在二甲雙胍基礎上聯合達格列凈臨床療效切確，其可顯著降低FPG、2hPG、HbA1c等血糖指標，改善胰島功能，同時不增加藥物不良反應發生率，值得臨床推廣應用。