平衡針聯合低頻rTMS 對卒中后失眠患者睡眠質量的影響

安富,劉佳寧,谷凌云,于淑萍,張曉明,黃偉

(1.中國人民解放軍總醫院第七醫學中心,北京 100700;2.湖北中醫藥大學針灸骨傷學院,武漢 430061)

中風是全球第2 大死亡原因,也是致殘的主要原因,已成為血管疾病發生率和死亡率增加的主要原因之一[1]。中國每年有200 多萬人中風[2]。失眠是睡眠覺醒周期中最常見的疾病,影響大約50%的中風患者[3]。失眠被定義為在開始或維持睡眠或早起時反復出現困難,并伴有日間功能損害[4]。在某些情況下,青年時期出現的失眠可能比后出現的失眠更容易導致中風[5]。另一方面,失眠可能直接源于中風期間的腦缺血或缺氧,或住院病房的環境條件,或與中風相關的醫療條件,或疼痛、抑郁、感染、藥物引起的不良反應等[6-7]。中風后失眠會惡化認知和身體功能,導致康復期間病情加重[8]。目前,美國睡眠醫學學會制定的指南建議將認知行為療法作為失眠癥的一種治療方法,但并不容易廣泛使用[9]。同時,催眠藥物的不良反應(如嗜睡、疲勞和頭暈)限制了其在中風后睡眠障礙患者中的使用[10]。因此,在全球范圍內,包括中醫藥在內的替代療法治療失眠癥的不良反應均較少。

平衡針通過針刺身體某一穴位,達到人體自身的陰陽平衡。平衡針法主要通過對神經遞質的重新分配治療失眠[11]。 重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作為一種相對較新的康復治療方法,是一種無痛苦、無創的改變大腦興奮性的方法。卒中患者在健側半球接受低頻rTMS可能比在患側接受高頻rTMS更有利[12],低頻rTMS已成為非致殘性失語或慢性中風患者神經康復和語言康復的潛在治療工具。本研究采用平衡針聯合低頻rTMS 治療缺血性卒中后失眠患者,觀察其對患者睡眠質量及血清5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenaline, NE) 和褪黑素(melatonin, MLT)水平的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

采用PASS11.0多組比較計算樣本量,取α＝0.05及β＝0.2,求得4組總樣本量為150例,按照最大脫落率20%,計算得總樣本量為188例。選取中國人民解放軍總醫院第七醫學中心2021年8月至2022年2月收治的缺血性卒中后失眠患者作為研究對象,將188例患者按入院號進行編號,采用隨機數字表法分為4組,對照組、平衡針組、低頻rTMS組和聯合組,每組47例。有163例患者因服用中藥或鎮靜安神類藥物而進入為期1周的洗脫期,洗脫期結束后即入組開始治療。治療期間,對照組脫落2例,平衡針組脫落4例,低頻rTMS組脫落5例,聯合組脫落5例,4組脫落原因均為患者由于個人原因無法繼續治療。4組一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性,詳見表1。本研究已獲得中國人民解放軍總醫院第七醫學中心倫理委員會批準(批號2023-73)。

表1 4 組一般資料比較

1.2 診斷標準

卒中診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[13]中相關內容。卒中分期標準參照《中國缺血性中風中成藥合理使用指導規范》[14]中后遺癥期的內容,即發病6個月后。失眠的診斷標準參照《中國成人失眠診斷與治療指南》[15]中的相關內容。

1.3 納入標準

符合上述診斷標準;年齡40～80 歲;患者同意參與本研究,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

在卒中發病前有失眠癥者;不配合相關檢查者;認知功能嚴重受損者;合并嚴重系統疾病者;心、肺、肝、腎等重要臟器器質性損害者;既往有暈針史或懼怕針刺者;有rTMS 治療禁忌者。

1.5 脫落標準

療程未滿4 周或失訪者(因療效滿意,經受試者與研究者一致認可,療程未滿4 周停止治療,不屬于脫落病例);由于個人原因(例如出國、其余重大疾病等因素)無法繼續治療者。

1.6 剔除和中止標準

不符合納入標準而被納入者;符合排除標準而未被排除者;違背本研究規定治療方案者;在試驗期間接受了其他針對本疾病的治療方法,以致于影響本試驗療效評估者;發生嚴重不良事件,不宜繼續接受試驗者;研究期間出現其他急重癥,需采取緊急措施者;不合作、不服從治療或主動要求中途退出者。

2 治療方法

4 組均接受常規基礎治療。

2.1 對照組

予艾司唑侖(山東信誼制藥有限公司,國藥準字H43020696,1 mg),每晚睡前 口服,每次1 mg,持續4 周。

2.2 平衡針組

予平衡針針刺治療。取失眠穴[16](位于前臂掌側面,腕橫紋正中央橈側端)以及健側偏癱穴(位于耳尖上1.5 寸)、肩痛穴(位于足三里下2 寸,腓骨小頭和外踝連線中上1/3 處)、膝痛穴(位于肘關節背側正中)和臀痛穴(位于肩峰至腋后皺襞1/2 處)。患者取仰臥位,常規消毒穴位處皮膚。采用0.35 mm×40 mm 無菌針灸針垂直快速刺入失眠穴約0.5 寸,行上下提插,以出現放射性針感(麻脹感為主)為宜,旋轉出針,不留針。采用 0.35 mm×75 mm 無菌針灸針,直刺偏癱穴 2 寸(以患者感酸麻脹痛為準),直刺肩痛穴2 寸(行上下提插,以有觸電針感向足背傳導為宜),直刺膝痛穴2 寸(以針感向腕關節背側放射為準),直刺臀痛穴2 寸(行上下提插,以針感向腕關節放射為準),上述穴位均不留針。隔日治療1 次,持續4 周。

2.3 低頻rTMS 組

予低頻rTMS 治療。采用經顱磁刺激儀(武漢依瑞德公司)治療。8 字線圈,頻率1 Hz,磁感應強度0.05 T,治療靶點為右額葉背外側區,刺激強度為80%～120%運動閾值。每日治療1 次,持續4 周。

2.4 聯合組

予平衡針聯合低頻rTMS 治療。平衡針針刺治療同平衡針組,低頻rTMS 治療同低頻rTMS 組。每日治療1 次,持續4 周。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)評分

于治療前和治療后采用PSQI 評分評估患者的睡眠質量。PSQI 由日間功能障礙、催眠藥物、睡眠障礙、睡眠質量、睡眠時間、睡眠效率、入睡時間7 個項目組成,每個項目0～3 分,得分越高表示睡眠質量越差。

3.1.2 多導睡眠系統監測

采用多導睡眠系統監測總睡眠時間(total sleep time, TST)(即多導睡眠圖記錄的總臥床時間)、睡眠覺醒時間(sleep awake, SA)(即多導睡眠圖記錄的覺醒時間)和睡眠效率(sleep efficiency, SE)(即總睡眠時間占總記錄時間的百分比)。

3.1.3 血清5-HT、MLT 和NE 的水平

治療前和治療后,分別于清晨采集4 組患者空腹狀態下的外周靜脈血5 mL,分離后取上清液儲存于﹣80 ℃待用。用酶聯免疫吸附法檢測血清中5-HT 和NE 的水平。治療前和治療后,分別于凌晨3:00 在光線昏暗的環境中采集4 組患者外周靜脈血5 mL 檢測夜間血清MLT 的水平,以減少光線對褪黑素分泌的影響。所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

3.1.4 不良反應發生情況

治療過程中,記錄4 組出現的不良事件及處理方法,包括暈針、滯針、局部血腫、感染、過敏、惡心、心悸、眩暈、腹部不適等。不良反應分為輕度、中度和重度。治療中偶發輕微癥狀且持續時間小于0.5 h為輕度,治療后或一段時間后出現的輕微癥狀且持續時間小于2 h 為中度,針刺后即發的較重癥狀且持續2 h 以上為重度。

3.2 統計學方法

采用SPSS22.0 統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,多組間比較用方差分析,組間兩兩比較采用SNK-q檢驗;不符合正態分布的計量資料比較用非參數檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 4 組治療前后PSQI 評分比較

4 組治療前PSQI 評分比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。與同組治療前比較,4 組治療后PSQI 評分均降低,差異具有統計學意義(P＜0.05)。4 組治療后PSQI 評分比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后組間兩兩比較,平衡針組和低頻rTMS組PSQI評分均高于對照組和聯合組(P＜0.05);聯合組PSQI 評分和對照組的差異無統計學意義(P＞0.05);平衡針組和低頻rTMS 組 PSQI 評分組間比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表2。提示4 組的療法均可改善睡眠質量,對照組和聯合組改善睡眠質量的效果優于平衡針組和低頻rTMS 組,聯合組和對照組改善睡眠質量的效果相當,平衡針組和低頻rTMS 組的效果相當。

表2 4 組治療前后PSQI 評分比較(±s)單位:分

注:與同組治療前比較1)P ＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05;與聯合組比較3)P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后對照組 45 14.44±2.17 7.62±2.041)平衡針組 43 14.66±2.09 9.94±1.331)2)3)低頻rTMS 組 42 13.99±2.47 9.95±1.281)2)3)聯合組 42 13.78±2.79 7.41±1.021)

3.3.2 4 組治療前后TST、SE 和SA 比較

4 組治療前TST、SE 和SA 比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。與同組治療前比較,4 組治療后TST 和SE 升高(P＜0.05),SA 降低(P＜0.05)。4 組治療后TST和SE 比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后組間兩兩比較,平衡針組和低頻rTMS 組TST 和SE 均低于對照組和聯合組(P＜0.05);聯合組TST、SE 和SA 與對照組比較,差異無統計學意義(P＞0.05);平衡針組和低頻rTMS 組TST、SE 和SA 比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表3。提示對照組和聯合組在改善總睡眠時間和睡眠覺醒時間的效果優于平衡針組和低頻rTMS 組,但聯合組療法和對照組的效果相當。

表3 4 組治療前后TST、SE 和SA 比較(±s)

表3 4 組治療前后TST、SE 和SA 比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05;與聯合組比較3)P＜0.05。

組別 例數 TST/min SE(%) SA/min治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 341.14±107.23 468.08±130.371) 71.07±6.66 88.82±8.111) 19.20±7.04 13.99±5.171)平衡針組 43 351.66±102.38 410.94±120.581)2)3) 70.82±5.15 79.54±6.501)2)3) 19.45±7.84 16.05±6.471)低頻rTMS 組 42 348.75±111.06 409.33±119.391)2)3) 69.81±6.30 78.03±7.491)2)3) 19.18±6.17 15.95±6.261)聯合組 42 348.66±110.88 470.41±121.131) 70.41±7.01 87.2±8.821) 18.14±7.01 14.12±5.881)

3.3.3 4 組治療前后血清5-HT、MLT 和NE 的水平比較

4 組治療前血清5-HT、MLT 和NE 水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。4 組治療后血清5-HT 和MLT水平高于同組治療前(P＜0.05),NE 水平低于同組治療前(P＜0.05)。4 組治療后血清5-HT、MLT 和NE 水平比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后組間兩兩比較,平衡針組和低頻rTMS 組血清5-HT 和MLT 水平低于對照組和聯合組(P＜0.05),NE 水平高于對照組和聯合組(P＜0.05);聯合組血清5-HT、MLT 和NE 水平與對照組比較,差異無統計學意義(P＞0.05);平衡針組和低頻rTMS 組血清5-HT、MLT 和NE 水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表4。提示4 組的療法均可上調患者外周血血清5-HT 和MLT 水平,下調血清NE 水平;對照組和聯合組的療法對血清5-HT、MLT 和NE 水平的影響優于平衡針組和低頻rTMS 組,聯合組與對照組對上述指標的影響相當。

表4 4 組治療前后血清5-HT、MLT 和NE 的水平比較(±s)

表4 4 組治療前后血清5-HT、MLT 和NE 的水平比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05;與聯合組比較3)P＜0.05。

組別 例數 5-HT/(μg·L﹣1) MLT/(ng·L﹣1) NE/(μg·L﹣1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 74.84±10.14 98.17±17.261) 2.37±0.30 2.99±0.871) 4.88±0.24 3.08±0.131)平衡針組 43 74.76±10.27 82.33±12.181)2)3) 2.25±0.44 2.55±0.771)2)3) 4.91±0.39 3.54±0.501)2)3)低頻rTMS 組 42 75.05±9.67 83.11±11.901)2)3) 2.28±0.47 2.59±0.761)2)3) 4.79±0.39 3.53±0.491)2)3)聯合組 42 74.69±10.32 97.28±12.241) 2.34±0.34 2.92±0.891) 4.85±0.44 3.02±0.271)

3.4 安全性評價

納入的180 例患者治療前后生命體征指標均未見明顯異常。治療過程中,對照組發生中度不良反應1 例,輕度1 例,不良反應發生率為4.4%;平衡針組發生中度不良反應2 例,不良反應發生率為4.7%;低頻rTMS 組發生輕度不良反應2 例,不良反應發生率為4.8%;聯合組發生輕度不良反應1 例,中度不良反應1 例,不良反應發生率為4.8%。中度不良反應予對癥處理,輕度未予特殊處理且自行好轉。4 組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。

4 討論

失眠通常分為繼發性和原發性。慢性原發性失眠的特點是長期難以維持和啟動睡眠、早起、情緒不佳、疲勞、注意力不集中和生活質量差[17]。長期失眠會增加心血管疾病的風險,如腦血管疾病、高血壓、糖尿病和癡呆[18]。在原發性失眠中,血清5-HT、NE 和MLT 水平可能在睡眠抑制或激活系統中的睡眠調節中發揮關鍵作用[19-20]。研究顯示,5-HT2A 受體的選擇性逆激動劑可顯著改善原發性失眠患者的睡眠維持[21]。補充MLT可改善中年原發性失眠癥睡眠障礙,如總睡眠時間、快速眼動百分比和清晨醒來時間[20]。缺血性卒中后失眠是常見的繼發性失眠類型之一。失眠對中風患者的預后有很大影響[22],因為它會增加中風的復發率,導致心理障礙和認知障礙,加重身體癥狀,嚴重影響康復過程和日常生活[23]。在中風的任何階段改善失眠對短期和長期恢復都是積極的[24]。鎮靜和催眠藥物通常用于缺血性卒中后失眠的臨床癥狀治療[25]。

在失眠的復雜病因中,腦內神經遞質的紊亂被廣泛認為與失眠有關。5-HT、NE 和MLT 在維持清醒和嗜睡中起著重要作用[26],是公認的神經中樞遞質“致眠因子”。5-HT 是一種哺乳動物大腦和神經突觸組織中廣泛分布的抑制性神經遞質。5-HT 的主要功能是促進清醒和抑制快速眼動睡眠。中樞神經系統中5-HT 釋放減少,突觸間隙5-HT 含量下降誘發了失眠發生。循環5-HT 濃度的變化亦可反映睡眠與精神的變化。因此,人血清中5-HT 的檢測對失眠具有重要科研意義[27]。NE作為兒茶酚胺類神經遞質,主要由交感節后神經元和腦腎上腺素能神經末梢合成和分泌,是后者釋放的主要遞質。NE 水平與睡眠系統的正常運行密切相關[28]。

5-HT 作為一種單胺類抑制性神經遞質,與中樞NE均可激活腎上腺素能受體可作用于心血管、精神活動、覺醒等的調節。缺血性卒中患者睡眠和覺醒系統受損時,腦內的5-TH、NE 等多種神經遞質的分泌和作用會受到影響,導致睡眠障礙的發生[29]。有研究[30-31]表明針刺治療可以影響下丘腦及海馬內5-HT1A、5-HT2A 受體表達引起下丘腦及海馬內5-HT 含量的改變,降低血清NE 水平,從而改善中樞抑制功能,從而改善失眠癥。MLT 是松果體分泌的一種激素,夜間分泌達到高峰,MLT 協調晝夜節律并調節睡眠功能[32]。由于MLT 的合成通過大腦中的神經通路和環境光/暗循環進行調節,并通過大腦中血管釋放到循環中,研究發現睡眠不足患者伴隨著MLT 分泌受損[33]。有學者發現,MLT 的異常分泌可能與中風患者的失眠有關[34-35],針灸增加了MLT的分泌,減少了失眠和焦慮[36]。由此,檢測缺血性卒中后失眠患者外周血清5-HT、NE 和MLT 濃度,證實了平衡針聯合低頻rTMS 療法可通過調節“致眠因子”分泌和緩解失眠而發揮有益作用。

本研究有以下局限性。由于有許多潛在的影響因素,如卒中患者用藥基線、患者的針灸經驗等[37],這些因素是后續高質量隨機對照臨床試驗的重點。盡管大多數針刺和rTMS 研究顯示了積極的療效,但缺乏更有力的循證證據,無法得出一般性結論或明確結論。本研究沒有對患者進行隨訪,限制了結論的普遍性。本研究僅進行了主觀指標的評價(PSQI、TST、SE 和SA 評分),在未來研究中,更多地使用客觀指標(如多導睡眠檢測)來評估睡眠質量,提倡主觀和客觀指標共用[38]。