縱隔子宮術后對體外受精-胚胎移植妊娠結局的影響

陸菲菲 孫彥欣 石青青 張寧媛 王俊霞

不孕癥不僅是一個醫學問題,也是一個需要解決的社會問題。在正常適齡生育女性中,不孕癥患者占比約達15%[1-3]。在各種不孕因素中,子宮發育異常是一個不可忽略的因素。在總人群中,子宮發育異常的發生率大概為5.5%。在不孕癥人群中,由于子宮發育異常而導致不孕的占比約為8%[4]。有文獻報道[5],在子宮發育異常分型中,子宮縱隔為最常見的子宮畸形,約占子宮畸形的一半。子宮縱隔的發生與苗勒氏管發育異常緊密相關。Woelfer等[6-7]報道,縱隔子宮會導致妊娠率降低,早期流產率顯著升高。目前,隨著輔助生殖技術(assisted reproductive techniques,ART)的發展,縱隔子宮不孕患者進行ART治療的妊娠結局成為臨床醫生關注的焦點。迄今為止,子宮縱隔不孕癥患者行體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)或卵胞漿內單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)助孕治療的相關文獻研究報道并不多。因此,為了進一步了解縱隔子宮患者行IVF/ICSI治療后的臨床妊娠結局,本研究回顧性分析了既往在本中心IVF/ICSI治療前行宮腔鏡子宮縱隔切除術治療的不孕患者的資料,了解其與正常宮腔形態不孕女性的助孕結局間的差異,為今后的臨床工作提供一定的指導依據和治療建議。

對象與方法

1.研究對象：選擇于2014年1月—2018年12月在南京大學附屬鼓樓醫院生殖醫學中心首次行IVF/ICSI助孕治療的66例子宮縱隔女性不孕癥患者作為研究對象,入組患者已行宮腔鏡下子宮縱隔切除術,陰道超聲檢查評估宮腔形態未見明顯異常及內膜未見粘連。所有患者均行新鮮胚胎移植。排除標準：(1)子宮肌腺癥患者;(2)除縱隔子宮以外的其他子宮發育異常(如單角子宮、雙子宮等);(3)夫妻雙方染色體異常患者;(4)有結核病史患者;(5)合并嚴重內分泌疾病患者;(6)合并心肺功能不全患者;(7)記錄資料不全患者。對照組為同時期在我中心首次行IVF/ICSI且行新鮮胚胎移植的宮腔形態正常的患者,根據研究組患者情況,按年齡、體重指數(BMI)、不孕類型、移植胚胎個數、HCG日內膜厚度等指標與研究組中患者進行傾向性評分個體匹配,匹配比例為1：3。

2.研究方法：控制性超促排卵方案采用個體化長方案,使用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a,達必佳) 進行降調節,降調節滿意后,采用促性腺激素(gonadotropin,Gn)進行控制性促排卵,根據用藥過程中患者的卵泡生長情況及雌二醇等性激素水平,調整Gn等用量,當2枚或2枚以上主導卵泡直徑≥18 mm時,給予扳機人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG),36～38小時后行陰道超聲引導下取卵。根據不孕癥夫婦雙方病情決定采用IVF或ICSI方式受精。胚胎常規行體外培養,D3天行新鮮胚胎移植;胚胎移植后予常規黃體支持,移植14 天后檢測血 β-HCG 值,移植后30天行陰道超聲檢查,超聲下見到妊娠囊,則確診為臨床妊娠。由專人隨訪跟蹤記錄孕期情況及胎兒分娩情況等。

3.觀察指標：妊娠12周內發生流產者定義為早期流產,妊娠12～28周內發生流產者定義為晚期流產。臨床妊娠率定義為：臨床妊娠周期數/移植周期數×100%。活產率定義為：活產周期數/移植周期數×100%。早期流產率定義為：早期流產周期數/臨床妊娠周期數×100%。晚期流產率定義為：晚期流產周期數/臨床妊娠周期數×100%。

結果

1.兩組患者基本臨床資料比較：縱隔子宮患者共 66例,IVF/ICSI前行宮腔鏡下子宮縱隔切除術,年齡(24～37)歲,平均年齡(29.3±3.2)歲。宮腔形態正常患者共198例,年齡(21～42)歲,平均年齡(29.3±4.1)歲。兩組患者間年齡、不孕年限、不孕類型、體重指數(BMI)和基礎卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、基礎黃體生成素(luteinizing hormone ,LH)水平無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 各組患者基本臨床資料的比較

2.兩組患者促排卵指標比較：與宮腔形態正常組相比,縱隔子宮術后組的HCG日內膜厚度、Gn用量、Gn使用天數、移植胚胎數、獲卵數均無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者促排卵相關指標的比較

3.兩組患者助孕妊娠結局比較：比較兩組患者的助孕妊娠結局,縱隔子宮術后組有66例患者入組,活產率為56.1%,分娩孕周為(37.9±2.3)周,宮腔形態正常組有198例患者入組,活產率為56.1%,分娩孕周為(37.8±2.4)周,差異均無統計學意義。兩組的早期流產率和晚期流產率差異無統計學意義。此外兩組間的臨床妊娠率及異位妊娠率比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者助孕后臨床妊娠結局的比較(%)

討論

子宮縱隔畸形是先天性子宮畸形中最為常見的類型,約占80%～85%[8-9]。在正常胚胎發育過程中雙側苗勒氏管在孕10～12周時發生融合,之后中間的縱隔組織被吸收,形成正常的宮腔形態。如果兩側苗勒氏管合并后受到體內或體外各種不利因素影響,使得縱隔組織吸收障礙,則會形成子宮縱隔,導致宮腔形態異常[10]。縱隔子宮患者發生不孕癥的比率遠高于普通人群[5]。先天性苗勒氏管異常在不孕癥人群中發生率約為3%[11]。除影響生育外,縱隔子宮在臨床上并無特殊表現,患者多是由于長期不孕、反復流產、早產等就診行相關檢查才被發現。目前診斷該疾病的檢查手段主要是通過子宮輸卵管碘油造影、核磁共振(MRI)、盆腔超聲檢查、宮腔鹽水灌注超聲造影,宮腔鏡檢查等。但這些單項的檢查手段如影像學檢查均存在一定的局限性,兩項檢查聯合可以大大提高診斷的準確性[12-13]。目前,超聲聯合宮腔鏡檢查目前在臨床中應用較為廣泛,無創傷性,檢查操作方便,準確性較高。本回顧性分析中所納入的研究組病例,均通過宮腔鏡手術切除縱隔治療,且術前均明確診斷,符合歐洲人類生殖與胚胎學會和歐洲婦科內鏡學會發布的關于先天性子宮畸形的分類共識[14]。

縱隔子宮對生育的影響不容忽視[15]。有研究表明[16-17],縱隔子宮患者宮腔中的縱隔組織與正常的子宮肌層組織在結構及形態上存在差異,這種差異會導致肌層結構和組織內血管數量及其分布的改變,覆蓋在縱隔組織上的內膜對于體內生殖激素的變化不能及時響應,且覆蓋縱隔組織表面的內膜中的血管內皮生長因子及同源盒基因A10受體表達減少[18],不利于胚胎植入,最終對于妊娠的維持產生負面影響。與正常形態宮腔相比,縱隔子宮宮腔變形,宮腔內容積減少,容易導致流產和早產等不良妊娠結局[19]。因此,合并有子宮縱隔畸形的不孕癥患者,在助孕前應選擇合適的方案,助孕成功后要加強孕期的監測及相關宣教。對有生育要求的縱隔子宮患者是否建議行宮腔鏡下縱隔切除術,尤其是行IVF/ICSI助孕前是否行縱隔切除術,相關報道并不多,結論也不一致。有學者[20]在一項多中心的隨機對照研究中,對80例子宮縱隔患者進行了宮腔鏡下子宮縱隔切除,40例患者未行手術治療,最終2組活產率并無統計學差異,目前沒有證據表明宮腔鏡下子宮縱隔切除術可以改善子宮縱隔女性的生殖結果,還需要更大樣本量的隨機對照試驗結果。但有也有部分相關文獻及觀察性研究表明[21-22],宮腔鏡下子宮縱隔切除術后對不孕癥婦女的臨床妊娠率的改善有顯著關系。既往有學者在一項匹配性回顧性分析中報道[23],在行IVF/ICSI-ET后,子宮縱隔不孕癥患者術后與術前相比,妊娠率顯著升高,流產率顯著降低。Sugiura-Ogasawara M等[24]進行的一項回顧性研究表明,對于異常子宮形態的患者來說,子宮正常形態的恢復對于最終的活產率有積極的影響。本研究結果顯示,與匹配的宮腔形態正常的對照組相比,研究組不孕癥患者行宮腔鏡下子宮縱隔切除術后再行IVF/ICSI-ET助孕,最終兩組的臨床妊娠率、異位妊娠率、活產率及分娩孕周等并無統計學差異。但研究組臨床妊娠率71.2%,對照組臨床妊娠率64.7%,而早期流產率及晚期流產率研究組均比對照組高,活產率均為56.1%。雖然無統計學差異,但由于縱隔子宮肌層結構及血供狀態的改變是否會對于妊娠的持續維持產生影響,需要進一步研究。

綜上所述,子宮縱隔不孕癥患者在IVF/ICSI-ET助孕前行宮腔鏡下子宮縱隔切除術(transcervical resection of septum,TCRS),宮腔形態恢復正常者,不會對臨床妊娠結局產生負面影響,可得到與宮腔形態正常不孕癥患者行IVF/ICSI助孕相似的臨床妊娠結局。宮腔鏡下子宮縱隔切除術(TCRS)對于子宮縱隔不孕癥患者來說,安全有效。但本研究樣本量較小,為回顧性研究,具有一定的局限性,沒有包含未行手術治療的子宮縱隔患者的助孕結果,同時還需考慮到宮腔鏡縱隔切除術后有可能會帶來宮腔粘連的風險,本研究也缺乏宮腔鏡縱隔切除術后宮腔粘連患者助孕結果,將來需要更大樣本量的前瞻性的隨機對照研究來進一步探索TCRS對于子宮縱隔不孕癥患者行IVF/ICSI助孕妊娠結局的影響。