信迪利單抗致格林-巴利綜合征1 例臨床分析*

龔 婷，雷海波，鄒 楊，劉 湘

（湖南省湘潭市中心醫院，湖南湘潭 411100）

信迪利單抗為人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結合T細胞表面的程序性死亡受體1（PD-1），從而阻斷腫瘤免疫耐受的PD - 1/程序性死亡受體配體1（PD-L1）通路，重新激活淋巴細胞的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的。信迪利單抗作為首個進入國家醫保目錄的PD-1 抑制劑，臨床應用廣泛。當免疫檢查點抑制劑（ICIs）觸發的免疫反應累及神經系統時可能會引起神經系統免疫相關不良反應（irAEs），其發生率較低（< 1%）［1］，其中格林- 巴利綜合征（GBS）表現為急性炎性脫髓鞘性多發性神經病變，導致快速發作的肌無力（通常由免疫介導的周圍神經系統損傷引起）。本研究中對1 例信迪利單抗致GBS 的病例進行分析，以期為臨床安全使用信迪利單抗提供參考。

1 臨床資料

患者，男，53 歲，身高168 cm，體質量62 kg。2022 年5 月29 日“因確診肺腺癌2 月余，四肢乏力半月余，胸悶2 天”收入我院腫瘤二科。患者曾于2022 年3 月21 日行肺穿刺活檢，診斷為原發性支氣管肺癌（左肺低分化腺癌并肺門、縱隔淋巴結轉移cT2N3M0 ⅢB期）；4月12日、5月10日行培美曲塞+卡鉑化學藥物治療（簡稱化療）聯合信迪利單抗200 mg免疫治療2個周期。本次入院后患者訴四肢麻木（雙上肢、雙下肢分別從肘關節、膝關節至遠端）、乏力明顯，不能站立行走，間斷有胸悶、氣短，余未訴特殊不適。入院體格檢查示，體溫（T）36.5 ℃，脈搏（P）91 次/ 分，呼吸頻率（RR）20 次/ 分，血壓（BP）113/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體力狀況（PS）評分3分，神清，左側上眼瞼稍下垂，呼吸平穩，唇無發紺，伸舌居中，雙側扁桃體不大，咽無充血、紅腫，雙肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯干濕羅音，心律齊，腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝臟肋下未觸及，脾臟未觸及，四肢肌力下降（4 級），右側尤甚，肌張力正常，病理征陰性，雙下肢無明顯水腫，臀部皮膚泛紅，無破潰。1 d后行胸腹盆增強CT 示，左肺下葉肺癌并左肺門及縱隔淋巴結轉移；肺氣腫；肺部少許炎癥；肝右葉鈣化灶。

患者入院時臨床表現以周圍神經病變為主，CT 提示腫瘤進展，結合病史、體征、影像學等檢查，患者四肢麻木、乏力考慮可能為以下原因：腫瘤進展致脊髓壓迫；免疫相關神經系統病變；副腫瘤綜合征；藥品不良反應。暫予補液、營養神經、甲潑尼龍40 mg 靜脈滴注等對癥治療。完善相關檢查，胸腰椎增強磁共振（MRI）示，腰椎退行性病變，椎間盤變性，L1/2、L2/3、L4/5 椎間盤膨出，L5/S1椎間盤膨出并突出（正中型），L3/4椎間盤向左后脫垂（較前縮小）。L5 椎體雙側峽部不連伴向前滑脫。腰骶部肌筋膜炎。胸椎退變，T10椎體血管瘤可能大，大致同前，建議追查以除外轉移瘤。肌電圖示多發性周圍神經損害電生理改變，累及運動及感覺纖維，雙側對稱，嚴重脫髓鞘損害為主伴繼發軸索改變。頭部+頸椎增強MRI 提示輕微腦白質變性。雙側上頜竇炎。C5、C6 椎體內固定術后。頸椎退行性變，椎間盤變性，C3/ 4 椎間盤突出（旁正中型），C4/ 5、C6/ 7 椎間盤膨出，C5/6椎間盤突出（正中型）。6月4日行腰椎穿刺術、腦脊液生化示，氯（Cl）120.5 mmol/ L，葡萄糖（Glu）3.39 mmol/ L，乳酸脫氫酶（LDH）4.0 IU/ L，腺苷酸脫氨酶（ADA）0.20 U/L，腦脊液蛋白定量3 319.00 mg/L；腦脊液常規示，無色、透明、澄清，蛋白定性陰性，細胞總數4 × 106/ L，白細胞計數2 × 106/ L，神經內科醫師會診考慮為GBS，轉入醫院神經內科。

當天行床旁血漿置換術，共置換新鮮冰凍血漿950 mL，普通冰凍血漿550 mL，1 d 后予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，靜脈滴注。2 d 后晨患者訴四肢肌力較前好轉，胸悶好轉，四肢末端仍有麻木，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量增至160 mg（用法不變），續用至6月11 日；次日腦脊液結果回報，自身免疫性周圍神經病抗體均陰性；血清自身免疫性周圍神經病抗體［抗GD3 抗體IgG（+）、抗GM3抗體IgM 陽性（+）］；血及腦脊液副腫瘤綜合征抗體均陰性；繼續行血漿置換術，共置換新鮮冰凍血漿800 mL，普通冰凍血漿1 200 mL。6 月10 日再次行血漿置換術，共置換新鮮冰凍血漿1 000 mL，普通冰凍血漿500 mL；2 d 后將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉換為甲潑尼龍片（60 mg，每日1 次）口服治療。治療后，患者癥狀緩解，但有四肢末端麻木、乏力，無明顯胸悶氣促，雙上肢肌力5 級，雙下肢肌力4 級，于6 月15 日要求出院，囑患者出院繼續口服甲潑尼龍片（逐漸減量）治療。

2 討論

2.1 不良反應相關性判斷

免疫相關性神經系統毒性并不常見，ICIs導致機體免疫激活，當觸發細胞介導針對自身抗原的體液免疫反應累及神經系統時，會引起神經系統irAEs。當累及中樞神經系統時，可出現頭痛、無菌性腦膜炎、非感染性腦炎、脊髓炎等；累及外周神經系統時可出現GBS、重癥肌無力、感覺神經或自主神經異常等［2］。診斷免疫相關性神經系統毒性時，需排除其他病因導致的中樞和周圍神經系統癥狀，如腫瘤進展、中樞神經系統轉移、感染、糖尿病神經病變或維生素B12缺乏等［3］。根據國家藥品不良反應監測中心制定的不良反應關聯性評價標準，該患者GBS 為信迪利單抗用藥后出現；信迪利單抗藥品說明書中雖未載明GBS 不良反應（其神經系統不良反應常見肌痛、腦炎、重癥肌無力等癥狀），但一項33例ICIs相關性GBS系統回顧中用藥包括納武利尤單抗、伊匹木單抗、帕博利珠單抗［4］；給予血漿置換術和激素治療后，癥狀緩解；停用信迪利單抗后癥狀緩解；確診為GBS，用藥至出現GBS 期間無相關感染病史，尚未中樞神經系統轉移，考慮為藥物引起GBS。化療藥物卡鉑所致神經系統毒性主要累及周圍感覺神經和耳毒性，鉑類藥物所致周圍感覺神經病變呈劑量依賴性，相較順鉑與奧沙利鉑，卡鉑所致神經毒性反應更輕且更少，多數限于感覺異常和深腱反射減低，其致病機制主要與背根神經節（DRG）中神經元的DNA 損傷有關［5-6］。因此，判斷患者免疫相關性神經系統不良反應GBS 可能為信迪利單抗所致。

2.2 信迪利單抗致GBS 反應機制

目前尚無信迪利單抗致GBS的個案報道。ICIs致免疫相關性神經系統不良反應（nAEs）的病理生理學機制仍不完全清楚，多種不同途徑參與了nAEs 的發生及進展，包括T 淋巴細胞相關神經細胞損傷、自身抗體和/或細胞因子介導的炎癥等［7］。PD-1 抑制劑，主要激活外周組織中的T淋巴細胞［8］并在其效應階段發揮作用。其導致nAEs潛在的機制可能與組織和腫瘤之間共享的抗原受影響有關，導致了腫瘤新抗原和正常組織抗原之間的交叉反應，從而導致免疫治療中irAEs 的發生。此外，ICIs與正常組織中表達的靶點直接結合可能誘導抗體依賴性毒性和補體介導的炎癥［9］。如由于黑色素瘤細胞和神經膠質細胞起源于神經嵴，并有相似的免疫反應表位，有假設認為，T 淋巴細胞介導的針對黑色素瘤細胞抗原的自身免疫也可能影響神經膠質細胞膜上的髓鞘抗原［10］。也有研究表明，GBS 的發生機制可能為大量針對蛋白質和糖脂的抗神經自身抗體導致急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病變，而針對未知抗原的神經特異性T 淋巴細胞可能在急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病變中發揮更大作用［11］。在CHE等的研究中，在GBS 免疫反應發展的誘導階段，T 淋巴細胞可能發揮了關鍵作用，特別是T 濾泡輔助細胞（Tfh）亞群Tfh2 和Tfh17；此外異常的體液免疫也參與了GBS的發生，包括抗神經節苷脂抗體的產生［12］。故認為信迪利單抗致GBS 的反應機制主要有2 種：神經組織抗原與腫瘤新抗原的交叉反應，使信迪利單抗激活的外周組織T淋巴細胞與外周神經細胞特異性作用導致的急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病變；或者信迪利單抗誘發的抗神經節苷脂抗體導致的相同病變。

2.3 病理表現及臨床特點

從美國食品和藥物管理局不良事件報告系統（FAERS）篩選出2014 年1 月至2020 年3 月的149 例GBS 報告，報告以ICIs 為可疑藥物，大多數患者年齡>45 歲（63.09%），平均64 歲，男性多見（63.09%），超過50%的病例發病時間為在ICIs 治療后2 個月內，發病中位時間為38 d（0～628 d）。其中，伊匹木單抗和納武利尤單抗聯合治療不良反應發生率最高（24.83%），其次是納武利尤單抗單藥（20.81%）和帕博利珠單抗單藥（20.81%），主要發生在皮膚腫瘤（41.61%）、胸部腫瘤（24.83%）和泌尿生殖系統腫瘤（12.08%）患者中［13］。與ICIs相關的GBS常見的表現是無力、反射減弱（或消失）和感覺異常。其中，感覺癥狀和下肢輕癱或四肢癱瘓常共同發生；其他不太常見的癥狀包括顱神經受累、吞咽困難或構音障礙、呼吸道癥狀和共濟失調，患者腦脊液提示蛋白水平升高和蛋白細胞分離，電生理學提示ICIs相關性GBS 為全身性感覺運動性多發性神經病，其特征為軸突/脫髓鞘混合［4］。本例患者不良反應出現在使用信迪利單抗治療2 個周期后半個月（即第8 周），與相關文獻報道數據相符，以四肢肌無力為主要臨床表現，伴肢端麻木，查腦脊液提示蛋白細胞分離，肌電圖示多發性周圍神經損害電生理改變，累及運動及感覺纖維，雙側對稱，嚴重脫髓鞘損害為主伴繼發軸索改變，符合GBS神經損傷表現。

2.4 危險因素

149例ICIs相關GBS不良反應報告分析表明，PD-1/PD - L1 抑制劑與CTLA4 抑制劑聯用時GBS 發生率更高［13］。KOURIE等［14］和ROBERT等［15］認為，接受ICIs治療的患者若同時合并化療或應用激酶抑制劑類藥物治療，其nAEs 的發生率會升高。另外，采用局部放射治療（簡稱放療）的腫瘤患者，其機體免疫力會增強，這種放療遠端效應不僅可提高患者ICIs治療的效果，也升高了nAEs的發生率［16］。因此，PD-1抑制劑致免疫相關性神經系統不良反應的危險因素包括PD-1/PD-L1 抑制劑與CTLA4 抑制劑聯用、合并放化療、合并激酶抑制劑類藥物治療［7］。

2.5 分級與治療

ICIs 致GBS 的分級管理主要參考美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）發布的《免疫療法相關毒性的管理指南》和中國臨床腫瘤協會（CSCO）發布的《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》等，其對GBS的分級（分G1-G4 級，均為2A 級證據）與治療基本一致。免疫相關性GBS 分級從G2 級起，確診即永久停用ICIs［3］。但也有使用伊匹木單抗治療出現GBS 后安全過渡到帕博利珠單抗治療的少數個案報道［17］。治療方面，首選大劑量糖皮質激素治療，警惕治療初期癥狀惡化，如無改善，可選用血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）；自主神經功能障礙或呼吸功能障礙的程度決定了是否需要入住重癥監護室（ICU）進一步治療［18］。國外多項臨床試驗結果顯示，單用糖皮質激素治療GBS無明確療效［19］，但尚存爭議，糖皮質激素和IVIG 聯合治療與單用IVIG 治療的效果也無顯著差異［20］。但在免疫相關性神經系統不良反應中，類固醇藥物治療后的臨床效果卻很好［8］。本例患者GBS 為G3 級，予永久停用信迪利單抗，后續化療方案視恢復情況而定。予大劑量甲潑尼龍治療，同時連續3次予血漿置換術，癥狀緩解，但未完全恢復，后續長期口服甲潑尼龍片（逐漸減量）。

2.6 預后

大多數nAEs 在相應治療后能得到不同程度改善，但部分患者可能長期并發疾病甚至死亡［7］。BRUNA等［21］對14例ICIs致神經肌肉不良反應病例進行了長期隨訪，其中3例出現神經系統irAE 復發，1例出現僵人綜合征（PNS），2例出現中樞神經系統（腦炎和腦膜-多神經根炎）irAE。在33 例ICIs 相關GBS 患者中，5 例患者（包括黑色素瘤4 例和膀胱癌1 例）在停用ICIs 后出現腫瘤進展。在8 例死亡患者中，有3 例死于GBS 引起的呼吸肌麻痹，2 例死于感染，3 例因ICIs 停用引起腫瘤進展［4］。本例患者出院后長期口服甲潑尼龍片治療，自2022 年7 月21 日開始反復發熱，肺部CT 提示肺部感染，再次入院抗感染治療，肺泡灌洗液NGS 結果回報大量卡氏肺孢子菌和曲霉菌，因重癥肺炎轉入我院呼吸與危重醫學科，治療后無改善。

2.7 小結

ICIs的免疫作用影響了全身的系統，并引發廣泛的自身免疫毒性，其導致nAEs的確切機制尚未明晰，腫瘤和神經組織共享抗原的交叉反應和異常的體液免疫如抗神經節苷脂抗體可能是潛在的致病機制。免疫相關性GBS為罕見的nAEs，一旦發生可能危及生命，免疫相關性GBS 的診斷應在盡可能短的時間內完成，以免延誤治療。治療方案以糖皮質激素聯合血漿置換術或IVIG 為基礎，而長期糖皮質激素治療引起的感染風險可能影響預后，甚至危及生命。