痛風急性發作危險因素分析

王榮，薛曉梅，賀玉偉，2，3，4，李長貴，2，3，4

1 青島大學附屬醫院內分泌與代謝性疾病科，山東青島 266000；2 山東省代謝性疾病重點實驗室；3 山東省免疫疾病與痛風臨床醫學研究中心；4 青島市痛風重點實驗室

痛風是由嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙導致的，表現為血尿酸水平升高、組織或器官內尿酸鈉晶體沉積并引起組織和靶器官損傷，以高尿酸血癥和慢性炎癥為主要臨床特征的異質性疾病［1］。文獻［2-3］報道，痛風患病率1%～3%，并呈逐年增加和明顯年輕化趨勢。痛風常導致關節畸形和慢性腎衰，同時增加高血壓、糖尿病等代謝綜合征的發病風險，嚴重危害患者健康［4-5］。研究［6］表明，痛風發作是非致命性、致命性心肌梗死和中風的主要危險因素，但由于其急性關節炎發作常呈自限性，相比于其他慢性病如高血壓、冠心病、糖尿病等常為人所忽視，因此及早識別痛風急性發作的危險因素具有重要的臨床意義。本研究分析了痛風急性發作的危險因素，旨在為臨床早期有效干預提供參考依據，進而降低痛風急性發作。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年11月—2023年2月青島大學附屬醫院收治的痛風患者4 649 例。納入標準：①所有患者均符合2015 年ACR/EULAR 痛風分類診斷標準；②所有患者在基線訪問組前都經歷2周洗脫期，停用所有影響血尿酸水平的藥物和抗炎鎮痛藥，并在基線訪問前至少維持5 d 低嘌呤飲食；③急性發作納入的標準為患者就診時處于痛風急性發作期，伴有明顯的紅腫或壓痛的癥狀，被認為需要抗炎藥物治療。排除標準：①合并感染、各種腫瘤、嚴重肝腎功能不全者、有其他自身免疫性疾病；②既往有激素或免疫抑制劑用藥史。所有患者根據是否處于急性發作期分為急性組（302 例，痛風急性期）和慢性組（4 347 例，痛風慢性期），兩組一般資料無統計學差異，具有可比性。本研究方案符合本院倫理學標準，并獲得了本院研究倫理委員會批準，且患者及其家屬簽訂知情同意書。

1.2 研究方法 ①一般臨床資料記錄：通過我院臨床科研大數據平臺回顧性調查4 649 例痛風患者的病例，采用雙人雙錄入的形式整理為Epidate 數據庫。包括以下內容：年齡、家族史、體質量指數（BMI）、收縮壓、舒張壓、既往史、合并癥（痛風石）以及急性發作患者關節紅腫壓痛等指標。②就診當天指標觀察：所有入選者抽取外周靜脈血3 mL，應用全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血清γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IDBIL）、血糖（GLU）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血尿素氮（BUN）、肌酐（CREA）、尿酸（UA）、內生肌酐清除率（Ccr）、腎小球濾過率（eG?FR）。③痛風石診斷標準：在患者關節、肌腱（如跟腱）、耳廓、軟組織等部位周圍皮下出現的淡黃色或者灰白色大小不一的隆起或贅生物，質地偏硬，類似石子［7］。

1.3 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。采用單因素分析法及多因素Logistic 回歸分析法分析痛風急性發作的相關因素和危險因素。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 痛風急性發作的相關因素分析結果 急性組302 例，年齡12～90（42.84 ± 13.68）歲，合并痛風石80 例（27%），合并痛風家族史67 例（20.20%），有飲酒史121 例121（40.10%），合并有至少除痛風以外的既往史143 例（47.40%），GGT 異常升高96 例（31.80%），BMI（27.80 ± 3.70）kg/m2，收縮壓（18.02 ± 2.21）kPa，舒張壓（11.52 ± 1.54）kPa，GGT（55.37 ± 48.22）U/L，ALT（33.26 ± 24.55）U/L，AST （24.82 ± 22.32） U/L，TBIL （15.93 ±9.44）μmol/L，DBIL（6.28 ± 4.14）μmol/L，IDBIL（9.65 ± 6.16）μmol/L，GLU（5.99 ± 1.14）mmol/L，TG（2.66 ± 4.69）mmol/L，TC（4.96 ± 1.00）mmol/L，LDL-C（3.54 ± 0.95）mmol/L，HDL-C（1.10 ±0.25）mmol/L，BUN（5.10 ± 2.66）mmol/L，CREA（89.39 ± 18.40） μmol/L， UA （537.35 ±99.52）μmol/L，eGFR（91.20 ± 20.03）mL/（min·1.73㎡）；慢性組4 347 例，年齡12～90（42.84 ± 13.68）歲，合并痛風石586 例（13.86%），合并痛風家族史902 例（20.70%），有飲酒史1 936 例（44.50%），合并有至少除痛風以外的既往史2 099 例（48.30%），GGT 異常升高679 例（15.60%），BMI（27.29 ± 3.94）kg/m2，收縮壓（18.04 ± 2.25）kPa，舒張壓（11.41 ± 1.55）kPa，GGT（40.90 ± 33.25）U/L，ALT（32.29 ±21.09）U/L，AST（22.45 ± 8.28）U/L，TBIL（12.74 ±5.51）μmol/L，DBIL（4.76 ± 1.72）μmol/L，IDBIL（7.98 ± 4.01）μmol/L，GLU（5.70 ± 0.93）mmol/L，TG（2.08 ± 1.33）mmol/L，TC（5.02 ± 0.98）mmol/L，LDL-C（3.52 ± 0.92）mmol/L，HDL-C（1.13 ±0.27）mmol/L，BUN（4.69 ± 1.32）mmol/L，CREA（85.40 ± 14.95）μmol/L，UA（521.09 ±105.35）μmol/L，eGFR（94.14 ± 18.79）mL/（min·1.73㎡）；兩組GGT、AST、TBIL、DBIL、IDBIL、GLU、TG、BUN、CREA、UA、eGFR、GGT 異常升高、合并痛風石比較，P均<0.05。

2.2 痛風急性發作的危險因素分析結果 以組間比較有統計學意義的GGT、AST、TBIL、DBIL、IDBIL、GLU、TG、BUN、CREA、UA、eGFR、GGT 異常升高及合并痛風石為自變量，以是否處于痛風急性發作期為因變量，多因素Logistic 回歸分析結果顯示，高GGT、AST、GLU、TG、BUN、CREA 及合并痛風石是痛風急性發作的獨立危險因素（P均<0.05），詳見表1。

表1 痛風急性發作的危險因素分析結果

3 討論

痛風是由單鈉尿酸鹽晶體異常沉積引起的炎癥性疾病，主要表現為嘌呤代謝和尿酸排泄異常以及障礙［8］。近年來，隨著人們生活水平的提高，痛風的患病率逐年上升，且發病年齡趨于年輕化，沿海及高原地區發病率高于內陸地區［9］。疾病初期常表現為急性痛風性關節炎的發作，隨著病程進展，長期的高尿酸血癥會導致關節和周圍軟組織尿酸鹽晶體沉淀，部分患者發展為慢性難治性痛風，進而導致急性關節炎反復發作、軟組織、關節靶器官損傷，引起關節畸形、腎臟損害等并發癥，嚴重影響患者的生活質量，增加社會負擔［10］。因此，對于痛風急性發作的預測和診斷顯得極其重要。

本研究通過大樣本發現，兩組患者年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、ALT、TC、HDL-C、LDL-C、Ccr 水平比較無統計學差異，而急性組GGT、GLU、AST、TG、BUN、CREA、UA水平高于慢性組，eGFR水平低于慢性組。多因素分析發現，高GGT、AST、GLU、TG、BUN、CREA 及合并痛風石是痛風急性發作的獨立危險因素。在本研究中，基線血清GGT 濃度異常升高的患者痛風急性發作概率（12.40%）顯著高于正常GGT濃度的患者（5.30%）。GGT異常升高導致痛風急性發作的可能原因是尿酸作為人體重要的代謝產物，可通過產生親脂自由基、活化NADPH 氧化酶依賴性途徑、滅活血管內皮細胞NO 等途徑參與氧化應激相關通路，導致痛風急性發作［11］，而GGT 可通過氧化應激、影響脂肪相關因子的活性來參與胰島素抵抗，進一步通過影響腎小管Na+-H+交換、干擾碳水化合物代謝，來影響尿酸的合成與代謝，從而導致高尿酸血癥的發生和發展［12］。有研究［13］指出GGT 能夠預測高尿酸血癥的發生，高尿酸血癥患病率隨GGT 水平的升高而增加。此外，GGT 的異常反應脂肪沉積增強炎性因子的釋放，如TNF-α、IL-6 和IL-8［14］。炎癥會損害肝臟、肌肉和脂肪組織中的胰島信號，影響尿酸代謝［15-16］。而高尿酸血癥是痛風發生的基礎［17］。因此GGT 含量越高，痛風患病率將可能越大。本研究結果表明，痛風急性發作組患者血清GGT 水平明顯升高，且GGT 濃度異常升高與痛風急性發作呈正相關，隨著GGT 水平的增高，痛風急性發作的風險增加。

大量研究［18-19］表明，痛風與代謝綜合征密切相關，痛風患者的代謝綜合征患病率達44.9%，常伴糖脂代謝紊亂，易合并心腦血管疾病。本研究發現，TG 是痛風急性發作的危險因素，其可能與血中TG水平增高，游離脂肪酸增多，導致乳酸、酮酸等酸性物質相應增加，從而抑制尿酸從腎小管排泄，引起血尿酸生成增加［20］；此外本研究還發現，GLU 是痛風發作的危險因素，這可能與痛風患者常出現胰島素抵抗、糖耐量減低有關。腎損傷與痛風的發生互為因果，既往研究發現血清尿酸升高和腎臟疾病的不良結局相關［10，21］，痛風及高尿酸血癥對于腎臟的損傷的機制目前認為主要包括兩種，一是尿酸鹽晶體直接作用于腎臟引起的慢性間質性腎炎和梗阻性腎病，二是血清高尿酸誘導的腎臟炎癥反應［22］。范朋凱等［23］研究發現，痛風組血BUN、CREA 水平高于慢性組，高CREA 是痛風發生的危險因素，本研究結果與此結果高度一致。痛風石是痛風長期反復急性發作、過飽和的尿酸鹽結晶沉積后引起單核細胞、上皮細胞和巨噬細胞的浸潤，形成的異物結節［24］。劉靜等［25］認為，痛風石患者具有痛風病程長、尿酸水平高和長期慢性炎癥狀態等特點。本文結果顯示，有痛風石形成的患者，更易導致痛風急性發作，這可能是由于體內長期反復持續血尿酸和組織液尿酸過飽和，因局部物理和環境發生改變，引起組織中游離尿酸濃度波動，導致痛風發作。黃嘌呤氧化酶主要存在于肝臟，當進食大量黃嘌呤食物時，黃嘌呤氧化酶活性增強，肝細胞內UA 合成增加，肝細胞膜通透性增強，引起AST 水平升高。王燦等［26］研究發現，UA水平和AST 水平密切相關，隨著血UA 水平增高，AST水平呈線性增高。

總之，血清GGT、AST、GLU、TG、BUN、CREA 及合并痛風石是痛風急性發作的獨立危險因素，對這些危險因素進行早期有效干預，是降低痛風發作的關鍵所在。