1 例腦挫傷術(shù)后白色念珠菌肺炎、紋帶棒狀桿菌肺部感染合并單純皰疹病毒性腦炎的診斷及治療

濱州醫(yī)學(xué)院附屬乳山市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東威海 264500

念珠菌氣道定植在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）機(jī)械通氣患者中普遍存在，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者中有50%發(fā)現(xiàn)念珠菌定植，免疫力低下易患真菌性肺炎［1］。長期服用免疫抑制劑群體中紋帶棒狀桿菌的毒力引起全世界關(guān)注，臨床對于實驗室檢測到棒狀桿菌經(jīng)常習(xí)慣性定義為定植或污染，因此應(yīng)仔細(xì)鑒定究竟是定植還是致病病原體。免疫功能低下、腦膜刺激征陽性發(fā)熱性腦病患者，應(yīng)注意單純皰疹病毒性腦炎的檢查，因為早期無任何臨床特征［2］，臨床容易漏診、誤診。臨床上ICU 報告念珠菌肺炎很少見，紋帶棒狀桿菌引發(fā)的肺部感染臨床也少見，而對于免疫功能受損的嚴(yán)重腦挫傷術(shù)后伴發(fā)單純皰疹病毒性腦炎國內(nèi)無報道。目前，尚未有關(guān)于免疫力低下的腦挫傷術(shù)后急性應(yīng)激狀態(tài)下多發(fā)、多源復(fù)雜感染文獻(xiàn)報道及總結(jié)文獻(xiàn)。本文回顧性分析1例腦挫傷術(shù)后白色念珠菌肺炎、紋帶棒狀桿菌肺部感染合并單純皰疹病毒性腦炎患者的臨床資料，并總結(jié)其診斷及治療方法。

1 資料分析

患者男，85歲。因“頭部外傷后疼痛1小時余”，于2020年8月24日收入院。1小時前摔倒，神志清，言語流利，肢體活動正常。頭顱CT 示腦挫傷、左側(cè)硬膜下血腫、右側(cè)枕骨骨折。患者10年前因胃癌行胃大部切除術(shù)，術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能不全，長期服用潑尼松片。體格檢查：體溫36 ℃，脈搏88次/min，呼吸20 次/min，血壓193/89 mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心率88 次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音；肌力5級，肌張力正常，克匿格征、布魯金斯基征陰性，雙側(cè)巴彬斯基征陰性。入院診斷：①腦挫傷；②左硬膜下血腫；③枕骨骨折；④腎上腺皮質(zhì)功能不全。治療：入院復(fù)查頭顱CT 血腫增多，行硬膜下血腫清除術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU，給予常規(guī)脫水、降顱壓、激素替代治療，頭孢曲松2 g靜滴，1次/d。

2020 年8 月26 日，患者出現(xiàn)發(fā)熱，血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）13.92×109/L，中性粒細(xì)胞比（N%）88.2%，淋巴細(xì)胞數(shù)（L）0.60×109/L，血小板數(shù)（PLT）124×109/L，C 反應(yīng)蛋白（CRP）>200 mg/L，降鈣素原（PCT）13.279 ng/mL。胸部CT（見附圖1）示：雙肺多發(fā)條片狀高密度影，雙肺炎癥。體格檢查：體溫37.8 ℃，脈搏98 次/min，呼吸24 次/min，血壓174/78 mmHg 淺昏迷狀態(tài)，格拉斯哥昏迷評分E2V3M4，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，氣管插管，機(jī)械通氣。聯(lián)用莫西沙星注射液0.4 g 靜滴，1 次/d。2020年8月28日，患者發(fā)熱持續(xù)加重，體溫38 ℃，血常規(guī)：WBC 12.28×109/L，N% 93.4%，L 0.24×109/L，PLT 182×109/L，CRP>200 mg/L，PCT 2.998 ng/mL。胸部CT（見附圖2）：雙肺可見多發(fā)條片狀高密度影，右下肺可見條片狀高密度影，痰真菌培養(yǎng)加藥物敏感試驗示白色念珠菌：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素敏感，診斷為可疑白色念珠菌肺炎，聯(lián)合氟康唑0.2 g靜滴，1次/d，首劑0.4 g。2020年8 月29 日，改用美羅培南靜滴，每8 小時1 次，1 次1 g，G 實驗及GM 實驗為陰性。2020年8月30日，血常規(guī)：WBC 10.49×109/L，N% 88.4%，L 0.46×109/L，PLT 218×109/L，CRP 116.1 mg/L，PCT 0.56 ng/mL。口腔分泌物涂片示真菌感染，制霉菌素片研磨粉狀涂口腔，纖維支氣管鏡檢查示左、右主支氣管、右上、中、下葉支氣管、左上、下葉支氣管可見白色菌斑，支氣管肺泡灌洗液病原學(xué)檢查示紋帶棒桿菌和白色念珠菌，胸部CT（見附圖3）：雙肺可見多發(fā)條片狀高密度影，右下肺實變肺組織內(nèi)見支氣管充氣征，較2020 年8 月28 日胸部CT 片加重。診斷為白色念珠菌肺炎、紋帶棒桿菌肺部感染，改用伏立康唑口服，每12 小時1 次，1 次0.2 g，頭孢哌酮/舒巴坦注射液靜滴，每12 小時1 次，每次3 g，聯(lián)合萬古霉素靜滴，每8 小時1 次，每次0.5 g。2020 年9 月2 日，口周皰疹，皮膚科會診：口周單純性病毒性皰疹。血常規(guī)：WBC 9.15×109/L，N% 80.4%，L 0.97×109/L，PLT 309×109/L，CRP 49.8 mg/L，PCT 0.248 ng/mL。顱腦CT（見附圖4）：雙側(cè)額顳部顱骨骨板下可見少量液性低密度影，左側(cè)顱骨內(nèi)板下方可見條狀稍高密度影，雙側(cè)額葉腦質(zhì)內(nèi)可見多發(fā)斑點(diǎn)狀高低混雜密度影。腰椎穿刺檢查：淡紅色腦脊液，顱內(nèi)壓：190 mmhg。腦脊液常規(guī)及生化：紅色混濁，紅細(xì)胞73 000×106/L，白細(xì)胞77×106/L，中性粒細(xì)胞比率15%，淋巴細(xì)胞比率85%，蛋白質(zhì)定量47.6 mg/dL，蛋白質(zhì)定性試驗 ± ，葡萄糖1.84 mmol/L，氯121.5 mmol/L，腺苷脫氨酶0 U/L，腦脊液單純皰疹病毒Ⅰ型IgG及IgM抗體測定陽性。體格檢查：腦膜刺激征陽性，格拉斯哥昏迷評分E2V2M3，診斷為單純皰疹病毒腦炎（HSE），停用萬古霉素，加用更昔洛韋靜滴，每12 小時1 次，1 次0.2 g，抗病毒藥物應(yīng)用2 周；潑尼松片，每天1 次，1 次20 mg，應(yīng)用2 周。人免疫球蛋白注射液靜滴，5 g/d，應(yīng)用5 d，繼續(xù)頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合伏立康唑。2020 年9 月7 日，脫離呼吸機(jī)，拔除氣管插管。體格檢查：體溫正常，神志清，口周皰疹結(jié)痂，雙下肺呼吸音粗，無干、濕性啰音。肌力肌張力正常。胸部CT示雙肺少許炎癥，較前片比較明顯減輕。纖維支氣管鏡檢查：菌斑消失。纖支鏡肺泡灌洗液培養(yǎng)及痰一般細(xì)菌培養(yǎng)：無菌生長，轉(zhuǎn)入普通病房。2020 年10 月31 日，患者出院，神志清，體格檢查正常。

圖1 2020年8月26日本例患者胸部CT檢查結(jié)果

圖2 2020年8月28日本例患者胸部CT檢查結(jié)果

圖3 2020年8月30日本例患者胸部CT檢查結(jié)果

圖4 2020年9月2日本例患者顱腦CT檢查結(jié)果

2 討論

腦挫傷具有病情復(fù)雜多變與危重、病死率高、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，其病情危重、管路多、住院時間長，易出現(xiàn)肺部感染、顱內(nèi)感染與泌尿系統(tǒng)感染，影響患者預(yù)后［3］。ICU 重型/危重型患者常伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，治療前以及治療過程中使用了糖皮質(zhì)激素、機(jī)械通氣等措施，機(jī)體免疫功能破壞使患者合并真菌感染的風(fēng)險增加［4］。美國傳染病學(xué)會臨床實踐指南指出，在重癥監(jiān)護(hù)室接受氣管插管或氣管切開術(shù)的患者的呼吸道中經(jīng)常分離出念珠菌，常氣道定植，很少引起危重患者的肺炎。嚴(yán)重免疫功能低下個體有念珠菌肺炎的報道較少，不明原因發(fā)熱且有真菌感染風(fēng)險的患者，尤其是接受廣譜抗生素治療的患者，可給予經(jīng)驗性抗真菌藥物治療。本例患者長期服用激素，免疫力下降，遭受手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激，術(shù)后給予廣譜抗生素，術(shù)后出現(xiàn)體溫升高，且持續(xù)不降，此時高度可疑真菌感染，這與相關(guān)研究一致。檢索中外目前關(guān)于紋帶棒狀桿菌研究文獻(xiàn)，一項全球44 年的調(diào)查［5］發(fā)現(xiàn)，與院內(nèi)感染暴發(fā)、侵入性操作、抗生素多藥耐藥性相關(guān)的紋帶棒狀桿菌與世界范圍內(nèi)的各種院內(nèi)疾病和（或）暴發(fā)有關(guān)。紋帶棒狀桿菌導(dǎo)致的致命性多重耐藥菌感染，常常導(dǎo)致院內(nèi)感染爆發(fā)，原因在于：①患者免疫力低下；②醫(yī)院感染控制的消毒隔離措施不到位。其導(dǎo)致肺部感染的高危因素：氣道保護(hù)能力喪失，氣管插管及氣管切開；氣道廓清能力降低及肺部結(jié)構(gòu)損害、免疫功能缺陷［6］。本例患者氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，喪失氣道保護(hù)能力，特殊級抗生素應(yīng)用，長期臥床，免疫力下降，為紋帶棒狀桿菌感染的高危人群。單純皰疹病毒-1（HSV-1）首先在外周神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元中潛伏，壓力導(dǎo)致病毒反復(fù)激活，傳播并活躍復(fù)制到原發(fā)感染部位（通常是嘴唇或眼睛），重新激活后產(chǎn)生的病毒顆粒達(dá)大腦，導(dǎo)致一種罕見但嚴(yán)重的彌漫性急性感染HSE［7］。臨床癥狀和疾病預(yù)后取決于特定的感染因子和宿主的免疫狀態(tài)，HSE未接受抗病毒治療病死率達(dá)70%。本例患者入院9 d后首先出現(xiàn)口周皰疹，病毒逆行至大腦，導(dǎo)致HSE。

筆者檢索大量中英文文獻(xiàn)，詳細(xì)了解白色念珠菌感染的肺炎診斷。目前，念珠菌屬應(yīng)謹(jǐn)慎解釋為肺部疾病的病原體，念珠菌肺炎必須通過組織病理學(xué)診斷，被認(rèn)定為金標(biāo)準(zhǔn)，通常在尸解中獲得。念珠菌肺炎以及管理指南在ICU中皆少見，IDSA和ESCMID 均不建議在沒有明確的感染組織學(xué)證據(jù)情況下開始抗真菌治療，同時指出快速診斷識別、及早抗真菌治療的重要性，但目前需要開發(fā)真菌性肺炎的快速診斷測試及診斷治療［1］。目前診斷念珠菌肺炎的報道通常是基于痰和（或）支氣管肺泡灌洗（BAL）液的陽性培養(yǎng)，而無需組織學(xué)證實［8］。本例患者結(jié)合肺泡灌洗液病原學(xué)檢查，確立診斷。重癥成年紋帶棒狀桿菌致肺部感染發(fā)病率、臨床特征及結(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)無相關(guān)文獻(xiàn)參考，信息少。臨床一般根據(jù)臨床表現(xiàn)，不明原因持續(xù)發(fā)熱，CRP 及PCT 增高，胸部CT 提示感染加重，痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)結(jié)果，來確立診斷，關(guān)鍵在于區(qū)分定植菌還是致病菌，臨床上應(yīng)結(jié)合培養(yǎng)結(jié)果與癥狀的一致性，培養(yǎng)時的較高細(xì)菌載量，要求支氣管鏡肺泡灌洗進(jìn)行標(biāo)本采集。該患者持續(xù)發(fā)熱，血象持續(xù)增高，胸部CT 提示感染加重，PCT 及CRP增高，結(jié)合灌洗液病原學(xué)檢查確立診斷。HSE 引起的腦損傷是由病毒復(fù)制和過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致［9］。HSE診斷標(biāo)準(zhǔn)如下［10］：精神狀態(tài)改變、嗜睡或人格改變；至少具有以下癥狀之一：發(fā)燒、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)功能缺損、腦脊液細(xì)胞增多，或腦電圖或神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果與腦炎一致。沒有證據(jù)表明免疫功能低下的宿主中HSE 發(fā)病率增加，但病死率明顯增高，所有臨床懷疑HSE 的患者應(yīng)盡早腰椎穿刺。顱腦CT 表現(xiàn)：額顳葉低密度病變，典型腦部MRI 發(fā)現(xiàn)是T2加權(quán)圖像上顳葉、下額葉和腦島葉的不對稱高信號強(qiáng)度。CT 靈敏度逐漸增加，MRI 疾病早期靈敏度100%。目前診斷HSE 的金標(biāo)準(zhǔn)系通過PCR 進(jìn)行核酸擴(kuò)增檢測腦脊液中的HSV-1、HSV-2 基因［11］。本例患者表現(xiàn)為口唇單純性病毒性皰疹，腦脊液提示病毒性腦炎，意識障礙加重，腦膜刺激征陽性。結(jié)合臨床表現(xiàn)、顱腦CT、腦脊液生化檢查及腦脊液HSV-1抗體測定診斷明確。

2011 年成人呼吸與危重癥患者真菌感染治療指南解讀，念珠菌性肺炎的治療首選氟康唑，療程持續(xù)至癥狀消失。氣管切開或者氣管插管患者，合并多種基礎(chǔ)疾病以及腫瘤等侵襲性疾病，若伴發(fā)白色念珠菌感染引起的肺炎，大多數(shù)分離株對氟康唑有耐藥性，伏立康唑治療真菌性肺炎效果理想。研究發(fā)現(xiàn)，兩性霉素B 和卡泊芬凈對所有念珠菌屬均表現(xiàn)出優(yōu)異的活性。該患者痰真菌培養(yǎng)及纖支鏡灌洗液病原學(xué)檢查皆為白色念珠菌，G+GM 抗原實驗皆為陰性，研究院真菌病研究組第三版侵襲性真菌病指南指出，使用抗真菌藥物會影響GM 檢測的敏感性［12］。研究［13］認(rèn)為，相比血清G實驗，氣管內(nèi)抽吸物和支氣管灌洗液是預(yù)測肺念珠菌病的更佳指標(biāo)。本例患者術(shù)后4 d體溫高，炎癥指標(biāo)增高，胸部CT顯示浸潤影，結(jié)合本例患者具有真菌感染高危因素（高齡、臥床、重大手術(shù)術(shù)后、長期服用激素、氣管插管、廣譜抗生素應(yīng)用、機(jī)械通氣），痰真菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗結(jié)果需要3～5 d。本例患者在2020年8月28日痰培養(yǎng)結(jié)果未出來之前經(jīng)驗性應(yīng)用氟康唑，效果差。2020 年8 月30 日胸部CT 炎癥加重，結(jié)合纖維支氣管鏡鏡下所見氟康唑更換為伏立康唑，臨床效果顯著。一項匯總85 例紋帶棒狀桿菌感染的分析報告［14］指出，一些菌株對利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧、哌拉西林—他唑巴坦、阿莫西林—克拉維酸100%敏感；一些菌株對氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可酰胺類、復(fù)方新諾明高度耐藥，仍有近20%的患者報告致命結(jié)局。紋帶棒狀桿菌系條件致病菌，越來越多地被認(rèn)為是各種感染的病原體，棒狀桿菌屬是引起肺炎的一個值得注意的臨床原因。迄今為止未提出任何基于證據(jù)的指南支持對紋帶棒狀桿菌感染進(jìn)行充分的抗生素治療。國外研究［15］發(fā)現(xiàn)，紋狀棒狀桿菌對利福平和利奈唑胺的耐藥性增加，萬古霉素很可能是有效藥物。國外報道1例鞘內(nèi)注射萬古霉素和靜脈注射利奈唑胺治療棒狀桿菌引起開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的診治［16］。本例患者結(jié)合支氣管肺泡灌洗液病原學(xué)檢查，給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉聯(lián)合萬古霉素抗炎治療，炎癥指標(biāo)下降。CT、MRI 等診斷新技術(shù)的應(yīng)用及阿昔洛韋應(yīng)用使病死率降低接近20%，HSV-1 首先在外周神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元中潛伏，壓力導(dǎo)致病毒反復(fù)激活，傳播并活躍復(fù)制到原發(fā)感染部位（通常是嘴唇或眼睛），重新激活后產(chǎn)生的病毒顆粒達(dá)大腦，導(dǎo)致一種罕見但嚴(yán)重的彌漫性急性感染HSE［17］。臨床癥狀和疾病預(yù)后取決于特定的感染因子和宿主的免疫狀態(tài)，HSE未接受抗病毒治療病死率達(dá)70%，動物模型發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇或其他免疫調(diào)節(jié)藥物改善HSE 結(jié)果的功效［18］。目前指南建議，在癥狀出現(xiàn)后盡早應(yīng)用阿昔洛韋，阿昔洛韋治療的持續(xù)時間從10 d 延長14～21 d，以減少復(fù)發(fā)發(fā)生率。本例患者采用更昔洛韋聯(lián)合潑尼松治療2 周，且聯(lián)合人免疫球蛋白使用，提高機(jī)體免疫力，改善炎癥反應(yīng)，從而減少炎癥因子對腦組織及神經(jīng)組織造成的傷害，達(dá)到縮短臨床癥狀消失時間的效果。

總之，本例患者高齡，合并腎上腺皮質(zhì)功能不全，遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷手術(shù)后機(jī)體抵抗力進(jìn)一步下降，加之術(shù)后臥床居于ICU 病房、激素持續(xù)應(yīng)用、氣管插管、機(jī)械通氣，從而使細(xì)菌、病毒、真菌多種機(jī)會致病菌造成多發(fā)多源感染，三種病原體共同特征系對免疫功能低下的患者侵襲，針對此類患者應(yīng)加強(qiáng)ICU手衛(wèi)生及環(huán)境衛(wèi)生消毒，臨床微生物檢查、血清學(xué)檢查、纖維支氣管鏡檢查、顱腦及胸部CT及MRI檢查，查體細(xì)致，觀察意識狀態(tài)，以便于早期識別、診斷、干預(yù)，從而改善腦挫傷合并多重感染患者的預(yù)后。臨床治療根據(jù)相關(guān)癥狀、體征、實驗室檢查、影像學(xué)檢查慎重制定治療方案，并持續(xù)跟進(jìn)、優(yōu)化、調(diào)整。必要時請重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科、細(xì)菌室、藥學(xué)室、感染科、神經(jīng)重癥及院級感染防控共同干預(yù)、討論，制定有效可行的治療方案，減少院內(nèi)感染，提高此類患者臨床治愈率，此例患者經(jīng)過68 d治療，在免疫功能低下的重癥合并多重感染患者治療方面為臨床提供經(jīng)驗參考。