肉毒毒素A注射唾液腺聯合甲磺酸雙氫麥角堿治療帕金森病流涎癥臨床觀察

劉 君 彭 珍 劉曉玲 張 寧 張冠群 劉 煥 李 君 朱 亮

徐州市中心醫院（東南大學附屬徐州市中心醫院），江蘇 徐州 221000

流涎癥又稱唾液增多癥、唾液外溢癥、口水增多癥等，是指因唾液分泌增多或外溢，過多的唾液流也被稱為唾液漏、流口水。帕金森病（Parkinson’s disease，PD）影響唾液控制。流涎癥是其常見的非運動癥狀之一，患病率數據表明10%～70%的PD 患者受流涎的影響，英國NICE（國家健康和護理卓越研究所）PD指南提倡首先采用行為干預方法，如當這些方法無效時，再考慮藥物或手術選擇?？鼓憠A能藥物因其不良反應大，患者出現不耐受或禁忌，然而，手術和放療會引起嚴重的并發癥，使用抗膽堿能藥物會引起全身不良反應。因此，有必要尋找一種安全有效、不良反應少的治療方法。A 型肉毒毒素是一種神經毒素，是肉毒桿菌在生長和繁殖中提取的毒素。肉毒毒素A 是被認為對大多數PD 患者的流涎控制有益，不良反應相對較少。唾液腺局部注射肉毒毒素A是最有效的治療方法，運動障礙學會（Movement Disorder Society，MDS）推薦使用［1］。甲磺酸雙氫麥角毒素是一種α-腎上腺素能阻滯劑，對多巴胺能和5-羥色胺（5-HT）受體有一定親和力。近年來，肉毒毒素A 治療神經系統病變所致的流涎癥有相關報道，但對聯合甲磺酸雙氫麥角堿治療帕金森病流涎癥鮮有報道，本研究觀察了聯合治療的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2021-01—2022-12 徐州市中心醫院帕金森病伴流涎患者40 例，隨機分為治療組及對照組各20例。納入研究的受試者必須符合以下標準：（1）年齡≥18歲；（2）帕金森病明確診斷；（3）符合唾液流評分。排除標準：（1）PD 以外因素引起的唾液漏；（2）已知對肉毒素及甲磺酸二氫麥角毒素過敏者；（3）癥狀性心動過緩、嚴重直立性低血壓、癥狀性冠狀動脈功能不全、嚴重器質性心臟損害、嚴重肝腎功能障礙、活動性精神病或妊娠/哺乳期。

1.2 方法治療組在超聲引導下80 U 肉毒毒素A雙側腮腺和頜下腺分別注射30 U及10 U及聯合甲磺酸雙氫麥角堿2.5 mg，2次/d，口服，對照組予以80 U 肉毒毒素A雙側腮腺和頜下腺分別注射30 U及10 U。

1.3 評價指標采用流涎頻率評分和教師流涎分級法（teacher drooling sizing，TDS）；于肉毒毒素A 治療前和治療12周后評估各組患者的流涎程度。分別利用流涎頻率評分［2］、TDS［3］中關于流涎的分級標準進行評定。（1）流涎頻率評分：Ⅰ級：從來不流涎；Ⅱ級：1 d 中＜12 h 流涎；Ⅲ級：1 d 中＞12 h 流涎；Ⅳ級：不停流涎。（2）TDS：Ⅰ級：不流涎；Ⅱ級：小量或偶爾流；Ⅲ級：不時流；Ⅳ級：經常流，但不成線；Ⅴ級：成線流，胸前衣服常弄濕。療效標準同治療前比，流涎程度減輕2 級及以上為顯效，減輕1 級為有效，癥狀未減輕為無效，采用尼莫地平法計算：總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 統計學方法采用GraphPad Prism 7.0 軟件處理分析，計量數據用均數±標準差（±s）表示，2 組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以率（%）表示、采用卡方檢驗。假設檢驗水準按α=0.05 判定。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

肉毒毒素A 聯合治療12 周后，治療組流涎頻率評分總有效率、TDS 評分總有效率均高于對照組（P＜0.05）。見表1。治療組教師流涎分級癥狀改善總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表1 2組患者流涎頻率評分療效比較Table 1 Comparison of salivation frequency scores in the two groups

表2 2組患者教師流涎分級療效比較Table 2 Comparison of the efficacy of salivation grading in two groups

3 討論

肉毒毒素A注射唾液腺聯合甲磺酸雙氫麥角堿可明顯改善帕金森病患者的流涎癥狀。

唾液分泌、控制的損害可能導致一系列負面影響，從感覺唾液缺乏或過多的輕微煩惱到重大的健康和社會問題。很多疾病均可會引起流涎癥，如腦血管病、腦損傷后遺癥、運動神經元病、帕金森病以及面神經麻痹，唾液腺慢性炎癥、口腔炎癥等。帕金森病人的流涎已深受關注，是帕金森病非運動癥狀的表現之一，由于帕金森病相關的自主神經異常，導致吞咽頻率或效率降低或面部僵硬，而致唾液流出增多。由于唾液在口腔保健、咀嚼、吞咽和消化過程的啟動中起著重要作用。在未受刺激的情況下，約65%的唾液分泌來自下頜下腺，其中含有豐富的黏蛋白［4-5］，為口腔黏膜形成黏彈性潤滑和保護覆蓋層。在刺激條件下，大約50%（咀嚼時更高）的流量來自腮腺，導致高濃度的α-淀粉酶（ptyalin）和其他具有分解淀粉功能的酶。且患病率數據表明，10%～70%的PD 患者受流口水的影響［6-15］，在種族群體中無差異。PD 影響唾液控制，PD 癥狀越嚴重影響越大。FERESTTEHNE 等［14］發現，314 例PD 患者在初診時僅有11.7%的患者出現明顯流口水。4 a后上升到55.3%，此現象表明如果不加以控制，流口水可能會越來越嚴重。MAO等［16-17］發現左旋多巴與唾液分泌減少有關，但PERSSON等［18］卻未觀察到唾液分泌的差異PD和對照組之間的分泌率，服用和不服用多巴胺能藥物的PD 亞組之間的分泌率。BAGHERI等［19］也證實治療后的PD和新生PD之間的唾液流速無差異?？紤]對流涎進行藥物治療，抗膽堿能的溴化甘羅酯被認為是第一線，或者其他抗膽堿能藥物，但對于認知能力明顯下降或出現幻覺的PD患者，應慎用，以及出現膀胱流出梗阻、咳嗽、惡心、頭痛和頭暈，舌下阿托品可能會有譫妄幻覺［20］。神經炎癥可能是PD發展的一個關鍵因素，而多巴胺能神經元容易受到炎癥攻擊，導致多巴胺和乙酰膽堿比例失衡。肉毒毒素A 改善了MPTP 和6-OHDA 誘導的PD進展，減少了乙酰膽堿釋放，IL-1β、IL-6 和TNF-α水平以及GFAP 表達，增強了多巴胺釋放和酪氨酸羥化酶表達。這些結果表明，肉毒毒素A 通過其抗神經炎癥特性、恢復多巴胺和減少乙酰膽堿釋放，對MPTP 或6-OHDA 誘導的PD 樣行為障礙具有有益作用［21］。肉毒毒素A 被認為對大多數PD 患者的流涎控制有益［22］，不良反應相對較少。肉毒毒素A 廣泛用于治療唾液漏等高分泌疾?。?3-31］。緊密連接（TJs）通過旁細胞途徑參與唾液分泌的調節。肉毒毒素A治療后，TJ蛋白在動物模型和SMG-C6細胞中的表達均發生改變，可能與抑制唾液分泌有關［16］。有研究顯示微小RNA（miRNA）在唾液疾病中具有重要功能，頜下腺注射肉毒毒素A 后對MicroRNA-mRNA表達譜及功能網絡造成影響，從而抑制唾液的分泌［20］。在一項研究中，注射腺體內肉毒毒素A 可以預防術后涎瘺和唾液囊腫的發生［21］。但A 型肉毒素治療存在起效慢的缺點，一般要2 周左右起效，無法早期緩解流涎的癥狀。甲磺酸雙氫麥角堿之前用于改善認知功能，CHENG等［22］作了單中心研究關于甲磺酸雙氫麥角毒堿治療PD流涎癥，結果證明有效，起效快，且不良事件少。甲磺酸雙氫麥角毒堿可能通過以下發揮作用減少流涎：雙氫麥角毒素不僅阻斷α-腎上腺素能受體，還能激活多巴胺能受體，通過減輕吞咽功能而達到減少流涎的作用；關于α-腎上腺素能阻斷藥物可以減少PD患者的流涎。而甲磺酸雙氫麥角毒素亦是一種α-腎上腺素能阻斷藥物，因此也可以通過減少唾液產生來減弱唾液分泌。本研究聯合二者治療，效果明顯，彌補肉毒素起效慢的缺點，且均未出現藥物治療相關不良反應，并且病人耐受性良好，可反復注射，由于研究選取病人偏少，后期還應增加樣本量來證實本結論，并長期觀察其臨床療效。