血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy水平與2型糖尿病周圍神經病變的關系

賴樹初，邱培杰，黃丹敏，王澤微，王旭芬

普寧市人民醫院內分泌科，廣東 普寧 515300

2 型糖尿病(T2DM)是臨床常見慢性代謝性疾病，隨著生活環境、方式及飲食結構的變化，T2DM的患病率呈逐年增長趨勢[1]。糖尿病周圍神經病變是T2DM患者較常見并發癥，可誘導患者出現潰瘍、糖尿病足、感染癥狀，至今無特效治療方案，是造成患者截肢的主要因素[2]。糖尿病周圍神經病變的發病機制尤為復雜，迄今為止尚未有準確定論，但有研究指出維生素D缺乏與其發生關系密切[3]。隨著研究的不斷深入，有學者發現生物學改變可促進局部氧化應激損傷，導致病情不斷進展，因此通過監測生物學指標變化可提高臨床診斷T2DM 周圍神經病變的準確性。同型半胱氨酸(Hcy)可誘導過氧化物出現，進而導致周圍神經出現病變，而胱抑素(Cys-C)參與了Hcy的代謝過程，通過監測其水平表達可反映患者病情情況[4]。目前，關于上述指標與T2DM 的關系國內報道鮮見。為此，本研究將分析血清25-羥維生素D3[25(OH)D3]、Cys-C、Hcy水平與T2DM周圍神經病變的關系，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022年1月至2022年9月普寧市人民醫院內分泌科收治的90例T2DM患者作為研究對象。納入標準：(1)符合T2DM相關診斷標準[5]；(2)確診T2DM及T2DM周圍神經病變治療>2周；(3)患者及其家屬知情并簽訂同意書。排除標準：(1)Ⅰ型糖尿病；(2)合并心腦血管疾病或自身免疫性疾病；(3)主要臟器功能嚴重障礙或合并惡性腫瘤疾病；(4)近期有服用維生素D 藥物；(5)甲狀腺功能異常者。根據是否發生周圍神經病變分為病變組(n=62)和非病變組(n=28)。病變組患者根據病程分為<5 年組(n=18)，5~10 年組(n=24)，>10 年組(n=20)。選擇同期體檢健康人群50 例作為對照組。病變組中男性32 例，女性30例；年齡45~70歲，平均(59.31±4.21)歲；病程5~13年，平均(8.91±1.39)年。非病變組中男性19例，女性9例；年齡44~70歲，平均(59.28±4.32)歲；病程5~14年，平均(8.95±1.42)年。對照組中男性29 例，女性21 例；年齡45~70 歲，平均(58.92±4.59)歲。三組受試者的基線資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 檢測方法 所有受試者于采集標本前禁食、禁飲8 h，采集空腹靜脈血4 mL，低溫靜置30 min后以2 500 r/min 的速度離心處理5 min(r=3 cm)并分離血清，以ELISA 法測定血清中Hcy、Cys-C 含量，以串聯質譜法測定血清25(OH)D水平，試劑盒均由浙江鴻興科技公司提供，步驟以試劑盒說明書為準。

1.3 觀察指標 (1)比較三組受試者血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy 水平；(2)比較不同病程T2DM周圍神經病變患者血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy 水平；(3)分析血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy 與周圍神經病變關系；(4)比較血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy 單獨及聯合檢測對T2DM周圍神經病變的診斷效能。

1.4 統計學方法 應用SPSS21.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差()表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，采用Pearson 法分析血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy 與T2DM 周圍神經病變的相關性，采用ROC 評估各項指標診斷效能。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組受試者的血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy水平比較 病變組患者的25(OH)D3水平明顯低于非病變組和對照組，非病變組明顯低于對照組，而Cys-C、Hcy 水平明顯高于非病變組和對照組，非病變組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組受試者的血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy水平比較()Table 1 Comparison of serum 25(OH)D3, Cys-C, and Hcy levels among the three groups()

表1 三組受試者的血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy水平比較()Table 1 Comparison of serum 25(OH)D3, Cys-C, and Hcy levels among the three groups()

注：與對照組比較，aP<0.05;與非病變組比較，bP<0.05。Note: Compared with the control group,aP<0.05; Compared with the non-lesion group,bP<0.05.

Cys-C(mg/L)5.21±0.38ab 4.81±0.41a 2.01±0.37 969.343 0.001組別病變組非病變組對照組F值P值25(OH)D3(ng/mL)13.98±4.09ab 15.71±4.14a 28.31±4.21 176.891 0.001例數62 28 50 Hcy(μmol/L)15.31±2.98ab 14.11±2.84a 6.31±2.01 161.952 0.001

2.2 不同病程T2DM 周圍神經病變患者的血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy 水平比較 <5 年組患者的25(OH)D3水平明顯高于5~10年組和>10年組，5~10年組明顯高于>10 年組，而Cys-C、Hcy 水平明顯低于5~10年組和>10年組，5~10年組明顯低于>10年組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同病程T2DM 周圍神經病變患者的血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy水平比較()Table 2 Comparison of serum 25(OH)D3, Cys-C, and Hcy levels in T2DM patients with peripheral neuropathy of different disease course()

表2 不同病程T2DM 周圍神經病變患者的血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy水平比較()Table 2 Comparison of serum 25(OH)D3, Cys-C, and Hcy levels in T2DM patients with peripheral neuropathy of different disease course()

注：與<5年組比較，aP<0.05；與5~10年組比較，bP<0.05。Note: Compared with the<5 years group,aP<0.05; Compared with the 5-10 years group,bP<0.05.

組別<5年組5~10年組>10年組F值P值54.042 0.001 26.763 0.001 147.712 0.001 Hcy(μmol/L)10.31±2.61 15.09±2.75a 19.41±2.70ab例數18 24 20 25(OH)D3(ng/mL)15.09±2.15 13.01±1.98a 10.21±2.10ab Cys-C(mg/L)4.98±0.57 6.91±0.59a 8.29±0.62ab

2.3 血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy與周圍神經病變的關系 經Pearson 相關性分析結果顯示，25(OH)D3與周圍神經病變呈負相關(P<0.05)，而Cys-C、Hcy 水平與周圍神經病變呈正相關(P<0.05)，見表3。

表3 血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy與周圍神經病變的關系Table 3 Relationship between serum 25(OH)D3, Cys-C, Hcy and peripheral neuropathy

2.4 血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy 單獨及三者聯合檢測對T2DM 周圍神經病變的診斷效能 血清25(OH)D3、Cys-C 和Hcy 單獨檢測對T2DM 周圍神經病變診斷的敏感度和特異性明顯低于三者聯合檢測，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。經ROC分析結果顯示，三項指標聯合檢測的AUC為0.780，明顯高于血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy 單獨檢測的0.632、0.740、0.619，差異均統計學意義(P<0.05)，見表5和圖1。

圖1 血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy 單獨及聯合檢測診斷T2DM 周圍神經病變的ROCFigure 1 ROC of serum 25(OH)D3, Cys-C, and Hcy alone and in combination for the diagnosis of peripheral neuropathy in T2DM patients

表4 血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy單獨及聯合檢測對T2DM周圍神經病變的診斷效能Table 4 Sensitivity and specificity of serum 25(OH)D3,Cys-C,and Hcy in the diagnosis of peripheral neuropathy in T2DM patients

表5 血清25(OH)D3、Cys-C、Hcy 單獨及聯合檢測診斷T2DM 周圍神經病變的效能Table 5 Results of serum 25(OH)D3, Cys-C, and Hcy alone and in combination for the diagnosis of peripheral neuropathy in T2DM patients

3 討論

糖尿病周圍神經病變可誘導T2DM 患者出現四肢感神經障礙、運動神經異常，且伴隨病情不斷進展可導致病情不斷加重，最終導致患者出現殘疾，對患者的工作、生活造成不良影響[6]。因此需要進一步明確T2DM 周圍神經病變的發病機制，對降低致殘率、死亡率有積極作用。研究表明，T2DM 周圍神經病變的發生是多種因素作用的結果[7]，如脂代謝紊亂、自身免疫損傷、氧化應激損傷等，在上述致病機制的影響下，某些細胞因子，如：Cys-C、Hcy、25(OH)D3的異常變化被認為可能參與了T2DM 周圍神經病變的發生、進展。

維生素D 為脂溶性類固醇激素，富含維生素D2和D3，是機體組織中不可或缺的營養元素之一[8]。但是由于維生素D3中無生物活性，因此必須將其轉化為25(OH)D3才可發揮作用[9]。Lasschuit 等[10]研究指出，維生素D不僅參與了鈣磷調節，同時其水平表達還與多種免疫性疾病有關，在促進T2DM 患者胰島細胞分泌胰島素時還增強了胰島素的敏感性，進而發揮控制機體組織血糖的作用。本結果顯示，病變組患者的25(OH)D3水平明顯低于非病變組和對照組，且病程越長的患者25(OH)D3水平越低，進一步行相關性分析發現，血清25(OH)D3水平與T2DM 周圍神經病變呈負相關。說明在T2DM 周圍神經病變患者中血清25(OH)D3缺乏是一種十分普遍的現象，且患者病情越嚴重血清25(OH)D3水平越低。

Hcy、Cys-C 是臨床常見生化指標，隨著研究的不斷深入，發現Hcy、Cys-C 在T2DM 周圍神經病變的發生、進展中有關聯，因此上述指標的水平變化逐漸受到臨床醫學者的重視[11]。Cys-C 是一種低分子蛋白質，在機體組織中所有的核細胞均能夠以相同的速度產生Cys-C，其所產生的酶能夠抑制機體組織中ZTP能量酶，從而降低細胞的代謝活性，誘導神經元纖維細胞核出現萎縮，對促進疾病轉歸有積極作用[12-14]。Hcy是蛋氨酸代謝的中間產物，主要經肝臟、腎臟進行代謝，其高水平表達能夠誘導機體組織產生氧化應激反應，并參與動脈粥樣硬化過程[15]。隨著近年來研究的不斷深入，發現Hcy 的水平變化與糖尿病周圍神經病變關系十分密切，可能是誘導糖尿病周圍神經病變發生的獨立影響因素[16]。Cys-C 能夠抑制Hcy 分解期間的酶，從而導致血清中Hcy水平異常升高，兩者之間相互作用，相互影響，導致患者的病情不斷加重[17]。本研究顯示，病變組患者的Hcy、Cys-C 水平明顯高于非病變組和對照組，說明T2DM 周圍神經病變患者的Hcy、Cys-C 水平異常升高。此外，我院分析了不同病程患者的Hcy、Cys-C 水平差異，結果顯示患者病程越短Hcy、Cys-C 水平越低，可見伴隨病程的增加Hcy、Cys-C 水平逐漸升高。進一步行相關性分析發現，血清Hcy、Cys-C水平與T2DM周圍神經病變患者的病情呈顯著正相關。診斷效能方面，本研究顯示上述三項指標聯合檢測診斷T2DM 周圍神經病變的敏感性、特異性均分別高于三項指標單獨檢測診斷T2DM 周圍神經病變的敏感度、特異性，AUC 也分別高于三項指標單獨檢測，由此可見三項指標聯合檢測可提高疾病診斷的準確率。

綜上所述，T2DM周圍神經病變患者血清25(OH)D3水平降低，而Cys-C、Hcy水平升高，且其水平與病情顯著相關，上述三項指標聯合檢測可提高對T2DM 周圍神經病變的診斷效能。