血府逐瘀方類藥物改善腫瘤高凝狀態有效性及安全性的Meta分析

梁秋然，李瀟，宋連英，吳俊汎，南夢蝶，許晶，侯麗，陳信義

北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700

惡性腫瘤可通過多種途徑啟動機體高凝機制，臨床大多數惡性腫瘤患者存在凝血功能異常，易誘發血栓性疾病，伴有血栓性疾病的惡性腫瘤患者死亡率居高不下。血液高凝狀態為靜脈血栓發生的血流狀態基礎之一。高凝狀態亦可稱為血栓前狀態，是由多種病理原因誘發的凝血功能亢進、止血系統興奮、抗栓能力下降等出現的一種病理狀態，極易導致靜脈血栓栓塞癥(VTE)[1]。研究表明，靜脈血栓栓塞癥嚴重影響治療效果，加重病情，甚至威脅患者生存導致死亡[2]。積極預防和干預惡性腫瘤高凝狀態可減少患者VTE發生，降低死亡風險[3]。本文擬通過Meta 分析探究血府逐瘀方類藥物改善惡性腫瘤高凝狀態的有效性及安全性，為臨床治療提高惡性腫瘤治療效果、減少并發癥、改善預后提供思路及方法。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 選取隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)類型，不限制采用分配隱藏和盲法，納入文獻可使用各類語言。

1.1.2 研究對象 所有研究對象均經病理檢驗診斷為惡性腫瘤(包括肝臟惡性腫瘤，非小細胞肺癌，中晚期小細胞肺癌等)并伴有血液高凝狀態的患者，其年齡、性別、腫瘤類型不限。

1.1.3 干預措施 試驗組：采用血府逐瘀方類藥物(湯劑或膠囊)+抗腫瘤常規治療；對照組：采用常規治療方案。兩組患者用藥劑量及療程均隨證加減。

1.1.4 結局指標 凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、血小板計數(PLT)、中醫證候積分、不良反應。

1.2 排除標準 (1)反復發表或不能獲得全文的研究文獻；(2)未使用隨機分配方法設置試驗組和對照組的臨床試驗；(3)藥理實驗或動、植物試驗；(4)未包含本試驗研究數據指標的相關文獻；(5)綜述或總結性文章。

1.3 檢索策略 通過計算機檢索方式獲取文獻，分別采納中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普(VIP)、萬方、PubMed、Cochrane Library 作為文獻來源。采用主題詞檢索原則，中文檢索主題詞選擇“血府逐瘀”、“腫瘤”、“瘤”、“血栓”、“血凝”、“高凝”，英文檢索主題詞選擇“Thrombophilia”、“Neoplasms”、“XueFu”、“ZhuYu decoction”等。檢索方法根據具體數據庫調整。檢索時間限定為各庫建庫至2022年6月。語種限定為中文和英文。

1.4 資料提取 對檢索獲取的文獻題目和摘要進行閱讀，初步剔除不符合研究要求的文獻，對剩余文獻深入閱讀全文，根據納入、排除標準確定是否具備納入標準條件，并進行交叉核對，如遇分歧則通過討論或請第3 位研究者協助解決，確定最終納入本研究的文獻。按照Cochrane 偏倚風險評估方法對納入文獻進行評價，分析文獻偏倚情況與結果可靠性。

1.5 文獻質量評價標準 采用Cochrane 系統評價手冊5.3.0中提供的偏倚評價方法，由兩位研究員使用Cochrane 偏倚風險評估工具對納入的每項研究作出偏倚風險評估。具體方法為從隨機分組方法、分配方案隱藏、研究對象盲法、干預者盲法、結局數據的完整性、選擇性報告結果、其他偏倚等7 個方面，對每一項作出“Unclear Risk”、“High Risk”或“Low Risk”3 種質量結果的評價，并寫明判斷依據，制作偏倚風險圖。

1.6 統計學方法 本研究使用RevMan5.3 軟件對提取資料進行Meta分析。依據統計學原理，試驗設定兩種變量均為95%可信區間(confidence interval，CI)。根據結局指標數據種類的不同，確定不同的效應量，采用不同的統計方法。對于結局指標連續型變量采用平均差(mean deviation，MD)作為效應分析統計，對離散型變量則采用相對危險度(relative risk，RR)作為效應分析統計。將納入文獻中的有效數據編入RevMan5.3 軟件中的系統表格中，統計出的結果進行Meta分析。對納入文獻中的有效數據運用Q檢驗和I2檢驗對納入文獻進行統計學異質性分析，檢驗標準為α=0.05。若P<0.05且I2>50%時，表明具備統計學異質性，則進一步分析異質性來源和原因，對于臨床異質性不明顯，則釆用隨機效應模型進行合并數據；若P≥0.05，I2≤50%，表明各研究間無異質性或異質性較小，則釆用固定效應模型(fixed effect，FE)合并數據。

2 結果

2.1 文獻搜索結果 搜索中文期刊數據庫、英文期刊數據庫共86篇，排除重復文獻后剩余52篇，初步閱讀題目、摘要及深入閱讀其余全文后共剔除32 篇，最終納入20個研究。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Process and results of literature screening

2.2 納入文獻基本特征 主要包括作者、發表年限、研究病例數、性別和年齡、治療方案及療程等。納入文獻發表年份為各庫建庫至2022 年6月[4-23]，共納入1 539 例患者，治療組772 例，對照組767 例，年齡最小31 歲，最大88 歲，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 文獻質量評價 依據Cochrane 系統評價手冊提供偏倚評價方法，對納入試驗進行偏倚風險評價，見圖2。(1)隨機序列產生：20項研究[4-23]均為隨機對照臨床試驗，其中，6 項研究采用隨機數表法，1 項采用隨機區組法，1 項采用信封法，評為“Low Risk”，12 項研究提及隨機對照但未描述具體隨機方法，評為“Unclear Risk”。(2)分配隱藏：20 項研究均無法判斷是否采用分配方案隱藏，評為“Unclear Risk”。(3)對研究者和受試者施盲：20 項研究均未使用盲法，評為“High Risk”。(4)研究結局盲法評價：20項研究均未使用結局盲法評價，評為“High Risk”。(5)結局數據完整性：20項研究數據結局數據均完成，評為“Low Risk”。(6)選擇性報告研究結果：20 項研究未出現選擇性報告結果，評為“Low Risk”。(7)其他偏倚：20項研究無法判斷是否存在其他偏倚，評為“Unclear Risk”。

圖2 納入文獻偏倚風險評價Figure 2 Risk bias assessment results of included studies

2.4 Meta分析結果

2.4.1 血小板計數(PLT) 17 篇文獻[4-14，16-21]報告了PLT，異質性檢測(P<0.00001，I2=82%)，故采用RE分析。Meta 分析結果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效減少PLT 水平，且差異有統計學意義(MD=-34.85，95%CI：-36.98~-32.71，P<0.000 01)，表明實驗組PLT明顯低于對照組，見圖3。

2.4.2 纖維蛋白原(FIB) 18篇[4-16，18-21，23]文獻報告了FIB，異質性檢測(P<0.000 01，I2=88%)，故采用RE分析。Meta 分析結果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效降低FIB 水平，且差異有統計學意義(MD=-0.91，95%CI：-1.00~-0.82，P<0.000 01)，表明實驗組FIB明顯低于對照組，見圖4。

圖4 兩組FIB水平Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of meta-analysis of FIB in the two groups

2.4.3 活化部分凝血活酶時間(APTT) 11 篇文獻[8-11，13，15-17，19-21]報告了APTT，異質性檢測(P<0.000 01，I2=83%)，故采用RE分析。Meta分析結果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效提高APTT 水平，且差異有統計學意義(MD=1.92，95%CI：1.28~2.57，P<0.000 01)，表明實驗組APTT高于對照組，見圖5。

圖5 兩組APTT水平Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of meta-analysis of APTT in the two groups

2.4.4 凝血酶原時間(PT) 10篇文獻[8，10-11，13，15，17，19-21，23]報道了PT，異質性檢測(P<0.000 01，I2=93%)，故采用RE分析。Meta分析結果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效提高PT水平，且差異有統計學意義(MD=1.07，95%CI：0.83~1.30，P<0.000 01)，表明實驗組PT高于對照組，見圖6。

圖6 兩組PT水平Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot of meta-analysis of PT in the two groups

2.4.5 中醫證候積分 4 篇文獻[8-9，15-16]報道了中醫證候積分，異質性檢測(P<0.000 01，I2=91%)，故采用RE分析。Meta分析結果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效減少中醫證候，差異有統計學意義(MD=-5.86，95%CI：-6.61~-5.51，P<0.000 01)，表明實驗組中醫證候積分明顯低于對照組，見圖7。

圖7 兩組中醫證候積分Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of meta-analysis of TCM syndrome integral in the two groups

2.4.6 不良反應 9 篇文獻[7-9，13，15-16，18，22-23]報道了不良反應，其中4 篇文獻中出現惡心嘔吐，2 篇文獻出現貧血、粒細胞減少，各研究之間無統計學異質性(P=0.78，I2=0%；P=0.82，I2=0%；P=0.27，I2=0%)，故均采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物聯合化療對惡性腫瘤伴高凝狀態患者無明顯臨床不良反應，差異均無統計學意義(RR=0.84，95%CI：0.45~1.58，P=0.78；RR=0.93，95%CI：0.49~1.78，P=0.82；RR=0.78，95%CI：0.40~1.52，P=0.27)，見圖8~圖10。

圖8 兩組出現惡心嘔吐Meta分析森林圖Figure 8 Forest plot of meta-analysis of nausea and vomiting in the two groups

圖9 兩組出現貧血Meta分析森林圖Figure 9 Forest plot of meta-analysis of anemia in the two groups

圖10 兩組出現粒細胞減少Meta分析森林圖Figure 10 Forest plot of meta-analysis of granulocytopia in the two groups

3 討論

血府逐瘀湯源自清·王清任《醫林改錯》，主治“胸中血府血瘀”之癥，諸藥配伍則氣行血活、肝疏瘀化。血府逐瘀湯由四逆散和桃紅四物湯加減而成：四逆散可調暢氣機，氣行則血行；桃紅四物湯由四物湯加紅花、桃仁組成，既可養血活血，亦可化瘀而不傷正。血府逐瘀湯包含當歸、生地黃、桃仁、紅花、牛膝、川芎、枳殼、赤芍、柴胡、桔梗、甘草等。中醫認為，“血瘀證”可表現為皮膚有瘀斑、瘀點，舌質紫暗等證候，而臨床常見于伴有血液高凝狀態的惡性腫瘤患者[3]。AT-Ⅲ為人體主要生理性抗凝物質，可滅活凝血酶、與肝素結合后發揮抗凝作用，血府逐瘀湯通過與AT-Ⅲ結合，活化AT-Ⅲ使其發揮抗凝作用[24]。血府逐瘀湯一方面改變血小板的花生四烯酸代謝途徑，抑制了血小板聚集、黏附、釋放功能，減少合成；另一方面修復損傷的血管內皮細胞，使其分泌能力恢復，進而舒張血管，防止血小板聚集。同時增強纖溶能力，減少纖溶酶原等凝血物質的含量，防止血栓形成，從而達到改善血液高凝狀態、促進血液循環的效果[25]。臨床上血府逐瘀湯廣泛應用于防治各類疾病伴血液高凝狀態，如急性肺損傷、惡性腫瘤、術后下肢靜脈血栓、腎病綜合征等。研究顯示，超過90%的惡性腫瘤患者合并血液高凝狀態，分期越晚血液高凝狀態越顯著，腫瘤相關性靜脈血栓可降低患者生活質量，增加致殘率和死亡率[26]。因此，改善腫瘤患者血液高凝狀態，不僅有利于防止血栓的形成，更可以降低出血的風險，對腫瘤患者血液高凝狀態的改善顯得尤為重要。

本研究檢索了自建庫以來有關血府逐瘀方類藥物改善腫瘤高凝狀態的相關文獻，對篩選后納入的20 篇文獻進行分析，主要觀察使用血府逐瘀方類藥物后血液流變學影響及臨床療效。血小板(PLT)有黏附、聚集作用，可相互黏連形成血栓，參與止血；纖維蛋白原(FIB)在特定酶作用下可以轉化為纖維蛋白，經過反應后形成纖維蛋白塊，引起血液凝固；活化部分凝血活酶時間(APTT)是內源性凝血途徑較為敏感的篩查實驗，能夠反映內源性凝血功能是否正常，凝血酶原時間(PT)可反映外源性凝血功能是否異常，APTT 和PT延長可同時表明凝血因子減少，抗凝治療有效。Meta分析結果顯示，與對照組比較，使用血府逐瘀方類藥物能有效降低FIB、PLT，提高APTT、PT 水平。另外，應用血府逐瘀方類藥物可有效降低中醫證候積分，且不增加化療期間惡性腫瘤伴高凝狀態如惡心嘔吐、骨髓抑制等化療不良反應。綜上所述，血府逐瘀方類藥物可改善腫瘤患者血液高凝狀態并具有較好安全性。

但本研究結果仍具有一些局限性：(1)納入文獻數據均來源于中國，缺少國外數據，存在一定種族偏倚，存在分析結果不全面的可能性；(2)納入文獻均未采用盲法，是否使用分配隱藏法不清楚，可能存在分析結果偏移；(3)納入文獻瘤種未統一，各項研究中應用的化療方案有所差異，觀察指標不盡相同，增加了研究的臨床異質性。故該結論還需進一步增加樣本數目、提高樣本質量、統一樣本標準的RCT 研究加以佐證[27]。