漿細胞白血病的診斷及治療進展

王世芳 王亞茹 馬艷萍

漿細胞白血病(plamsa cell leukemia,PCL)是一種來源于漿細胞、罕見且侵襲性強的特殊類型白血病,每年每十萬人中大約有0.04例發病,占所有漿細胞疾病的2%～5%,既往無多發性骨髓瘤病史(mutiple myeloma,MM),則定義為原發性漿細胞白血病(primary plasma cell leukemia, pPCL),占PCL的60%～70%,當在既往確診為MM的患者中觀察到白血病轉化時,則被歸為繼發性漿細胞白血病(secondary plasma cell leukemia, sPCL),占所有PCL的30%～40%,其特征是外周血中漿細胞(plasma cells,PCs)絕對值>2×109/L和(或)漿細胞比值>20%,然而目前對于PCL的定義過于嚴格,有研究提出了較低的診斷閾值[即>5%和(或)>2×109/L]與傳統PCL預后一樣差,專家組仍在探討最佳的診斷閾值[1]。PCL接受傳統化療的中位生存期低于1年,隨著新型藥物如蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑及自體造血干細胞移植、異基因干細胞移植的出現,生存期較前延長,但預后仍比較差,新的治療方式如新藥聯合化療、CAR-T治療等相關臨床試驗正在進行中,希望這些新技術能提高PCL療效并改善其預后[2]。本文將從PCL的定義與診斷、臨床表現、生物學、治療方面進行闡述,以提高對該疾病的認識。

一、定義與診斷

1974年Kyle首次提出PCL的概念,將其定義為外周血中PCs比值≥20%和絕對值≥2×109/L[3];然而對于是否滿足上述其中一個條件就足以確診該病一直存在爭議,目前國際骨髓瘤工作組(IMWG)和WHO均認為這兩個標準中的任何一項都足以診斷PCL[1]。2014年,An等[4]將767例MM患者與33例PCL患者進行了比較,PCs比值低至2%的MM患者的無進展生存率和總生存率與PCL患者相當;2017年,Granell等[5]將482例MM患者及5例PCL患者根據外周血漿細胞比值分為0～1%、1%～5%、5%～20%和PCL(≥20%)的亞組。結果顯示,12例PCs為5%～20%的患者的中位OS僅為6個月,甚至低于PCL患者的生存期[6]。因此在<20%或<2×109/L的閾值下,同樣可以識別出具有嚴重PCL樣預后的MM患者,挑戰了目前對PCL的定義,然而一個新的最佳閾值仍有待于確定。

二、臨床特點

PCL具有貧血、出血、繼發性感染、髓外浸潤等急性白血病所共有的臨床表現,PCL與MM的臨床表現在以下幾個方面有所不同:診斷為pPCL的患者年齡為52～65歲,比MM和sPCL的發病中位年齡小10歲左右,輕鏈型較MM更常見,約占30%[6];骨髓細胞學及骨髓活組織檢查通常可見廣泛的原始及幼稚漿細胞浸潤,骨髓受累明顯;PCL較MM臨床表現更具有侵襲性,患者可出現嚴重貧血、出血癥狀和高鈣血癥,髓外浸潤(如肝臟、脾臟、淋巴結、胸膜、中樞神經系統及軟組織)也較MM多見,而溶骨性破壞較MM少見[1]。且PCL患者表現出更高的腫瘤負荷,LDH及血清β2-MG水平升高,而MM中僅有43%的患者LDH水平明顯升高,較高的腫瘤負荷可能會出現腫瘤溶解綜合征[8]。因此診療過程中須監測血清尿酸、血肌酐值、血鈣、血磷水平。

三、生物學

從生物學角度看,MM、sPCL和pPCL有很大的不同,PCL細胞生長和存活對骨髓微環境的依賴性很低,由于黏附分子、趨化因子表達受體的變化,以及促進腫瘤生長、抑制凋亡和逃避免疫監視分子的畸變的存在,使得漿細胞更易進入血液循環。從傳統核型分析到高通量分子生物學,可以發現PCL有其獨特的遺傳學特征。

1.免疫表型:PCL和MM均表達漿細胞標志物CD138和CD38,而CD2、CD3和CD16始終為陰性。CD10+、CD13+和CD15+在兩組中的頻率相似,而CD20、CD56、CD9、CD117和HLA-DR抗原的表達在兩者間比較,差異有統計學意義[8]。PCL細胞更常表達B淋巴細胞標志物CD20,而包括CD56在內的其他4種抗原表達較低,CD56抗原是一種神經元細胞黏附分子,可阻止漿細胞循環到外周血及髓外浸潤,相較于pPCL,sPCL中更常表達CD28,有文獻報道CD28與高增殖率及疾病進展有關,提示預后差[9,10]。

2.遺傳學:PCL中遺傳學異常較MM更頻繁,通常為復雜的亞二倍體核型,但在sPCL中超二倍體更常見,t(11;14)易位在pPCL中更常見(約占71%),在MM和其他血液疾病中具有重要臨床意義,可預測患者對Bcl-2抑制劑維奈克拉(venetoclax)的敏感度,而t(14;16)和t(4;14)在sPCL的發生率較高[11,12]。武永莉等[13]分析了1993～2019年確診的20例PCL患者染色體核型,8 例(40%)為亞二倍體,1 例(5%)為超二倍體,3 例(15%)為其他染色體異常,11例患者行FISH檢查,其中6例攜帶 17p13缺失 ,8例攜帶有 t(14; 16)、t(8;14)、t (11; 14)、17p13缺失以及13q14缺失中2種以上不良預后染色體異常。在pPCL病例中可觀察到13q缺失(85%),高于MM(54%)和sPCL(67%),且與MM比較,pPCL和sPCL均顯示17p缺失(PCL為37%,MM為11%)、1p21缺失(PCL為33%,MM為18%)和1q21擴增(PCL為51%,MM為34%)的頻率增加[14]。相較于MM,TP53和DIS3突變在PCL中更常見,而NRAS、KRAS和BRAF突變在pPCL中的觀察頻率低于MM和sPCL,TP53突變與KRAS突變呈負相關,是更具侵襲性疾病的預測因子[15]。

3.高通量技術:在分子領域,高通量技術已在pPCL中識別出特定的基因組特征,一項通過單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism,SNP)陣列進行的全基因組分析顯示,在27例pPCL病例中持續存在拷貝數改變(copy number aberrations,CNAs),每個樣本的中值為20個CNAs,在改變的CN區域內繪制差異表達基因圖譜的功能聚類確定了參與癌癥發展基本過程的去調控基因,如細胞內蛋白質運輸,以及Wnt和NF-κB信號途徑。在同一研究中,通過整合SNP陣列、熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)和基因表達譜(gene expression profile,GEP)數據,在分析的23例病例中發現了4例TP53突變(17%),而BRAF癌基因的激活突變發生在1例病例中[16]。

四、治 療

漿細胞白血病侵襲性強,進展快,多數患者在確診1年內死亡,確診后應盡快開始治療,由于其病程進展快且缺乏前瞻性研究數據,目前沒有公認的治療方案,多借鑒MM的治療方案,一般先積極誘導治療然后選擇造血干細胞移植[17,18]。

1.傳統化療:主要是烷化劑聯合糖皮質激素,療效并不滿意,總體有效率(objective response rate,ORR)為23%～67%,中位生存期(overall survival,OS)小于1年,多藥聯合如VAD(長春新堿、阿霉素、地塞米松)或VCMP方案(長春新堿、環磷酰胺、美法侖和潑尼松)與VBAP(長春新堿、卡氮芥、阿霉素和潑尼松)交替使用,使PCL的ORR及OS略有改善[9,19]。

2.蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitor,PI):硼替佐米是第一個應用于臨床的蛋白酶體抑制劑,它可以通過抑制26s蛋白酶體20s催化中心的活性,進而選擇性地抑制某些具有重要調控作用蛋白質的降解,使細胞分裂停止以致細胞凋亡。在對MM的治療中,硼替佐米已顯示出部分克服高危遺傳學異常,如t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(1p)和del(17p)對預后的不利影響的能力,2016年法國一項前瞻性2期研究測試了硼替佐米聯合地塞米松、多柔比星或環磷酰胺以及大劑量美法侖和ASCT治療PCL的療效,顯示總體有效率為69%,OS為36.3個月,多數回顧性研究均支持硼替佐米在漿細胞白血病治療中的作用[20～22];伊沙佐米是第2代PI,與來那度胺和地塞米松聯合用于RRMM,妙佑醫療國際(Mayo Clinic)進行的一項Ⅱ期研究預評估伊沙佐米、泊馬度胺和地塞米松聯合治療sPCL或之前治療過的MM(NCT02547662)的療效[23]。

3.免疫調節劑(immunomodulatory drugs,IMiDs):關于沙利度胺治療PCL的數據較少,且由于新藥的開發,臨床上很快便不再使用該藥;來那度胺為第2代IMiD,具有腫瘤殺傷和免疫調節雙重作用,是第一種在pPCL患者中進行前瞻性試驗的新型藥物。Musto等[24]在一項2期試驗中研究了來那度胺和低劑量地塞米松(Rd)的療效,該試驗招募了23例新診斷為pPCL的患者(中位年齡60歲),誘導治療的ORR為74%,而CR率為13%,中位隨訪時間為34個月,中位PFS為14個月,中位OS為28個月,生存率較前明顯提高;第3代免疫調節劑泊馬度胺,在MM中具有良好的藥物活性,2015年首次報道了泊馬度胺(4mg,第1～21天)聯合低劑量地塞米松(40mg,第1、8、15、22天)用于治療sPCL,4個療程后復查患者外周血漿細胞明顯減少,各類血細胞計數恢復正常[25]。

4.造血干細胞移植:回顧性和前瞻性研究數據表明,PCL在沒有鞏固治療的情況下,即使在使用新型藥物誘導后,反應也往往是短暫的。而在符合移植條件的患者中,大劑量化療聯合干細胞移植可明顯延長其生存期,提高生活質量[26,27]。

(1)自體干細胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT):妙佑醫療國際回顧性分析了80例PCL患者的臨床數據,發現相較于不適合移植的患者,接受ASCT的患者中位生存期顯著延長(34個月vs 11個月)[21]。Musto等[24]的研究也表明,接受ASCT的患者生存期延長,截至隨訪日期,15例接受ASCT的患者的PFS和OS分別為27個月和未達到,而未接受ASCT的8例患者的PFS和OS分別為2個月和12個月(P<0.001)。

(2)異基因干細胞移植(allogeneic stem cell transplantation,allo-SCT):allo-SCT被認為是一種潛在的可治療PCL患者的方法,在Lebovic等[28]進行的一項研究中發現,相較于未接受硼替佐米治療的患者,接受過硼替佐米的allo-SCT患者的OS更好(中位OS分別為28個月和4個月)。Mahindra等[27]回顧性分析了50例接受allo-SCT的漿細胞白血病患者,比較了他們與接受ASCT治療的97例患者的療效,與自體移植患者比較,allo-SCT患者的累積復發率較低(38% vs 61%),但ASCT組的3年PFS (20% vs 39%)和OS (39% vs 64%)更長。

(3)ASCT與allo-SCT:allo-SCT目前主要與ASCT聯合使用,Royer等[20]研究了45例新診斷的pPCL患者(中位年齡為57歲),他們接受了硼替佐米、阿霉素和地塞米松(PAD方案)或硼替佐米、環磷酰胺和地塞米松(BCD方案)誘導治療4個周期后, ORR為69%,療效達VGPR患者占26%,CR為10%,符合移植條件的患者接受ASCT鞏固治療,然后使用減低劑量預處理方案后進行allo-SCT,或者進行二次ASCT,然后采用硼替佐米、來那度胺和地塞米松方案進行維持治療,截至隨訪日期結束,雙ASCT組的PFS和OS均未達到,而ASCT+allo-SCT組的中位PFS和OS分別為11.3個月和28.6個月。

5.維持治療:PCL患者即使在治療初期便達到深度緩解,早期進展也是很常見的,因此對于誘導治療結束后、不符合ASCT、ASCT后的患者均需要進行維持治療,在Musto等[24]前瞻性研究中,維持治療為來那度胺10毫克/天,第1～21天,共28天,50%的患者在開始維持治療后12個月內復發,在法國的一項以來那度胺、硼替佐米及聯合地塞米松作為維持治療方案研究中,在隨訪時間截止時,7例患者中只有1例復發,3例患者因長期血細胞減少停止維持治療[20];日本研究者進行的一項回顧性分析中,顯示接受硼替佐米、沙利度胺或來那度胺方案的維持治療的患者往往有更長的OS,分別為4.5年、2.9年,但研究中納入的患者數量少,難以得出準確的結論[29]。

6.正在研究的新藥:維奈克拉(venetoclax)是一種Bcl-2抑制劑,在MM、CLL和其他存在t(11;14)易位的血液病中表現出顯著的療效,t(11;14)在PCL中也很常見[30]。在近年來的一份病例報告中,維奈克拉與達雷妥尤單抗、地塞米松和硼替佐米聯合應用于1例t(11;14)難治性PCL患者,1個治療周期后已產生快速而明顯的反應[31]。達雷妥尤單抗(daratununab)是一種抗CD38抗體,與骨髓瘤細胞表面的高度表達的CD38分子結合后,通過ADCC、CDC和細胞凋亡等多種機制靶向作用于腫瘤細胞,它對復發難治性MM表現出明顯的療效。目前一項編號為NCT03591744的試驗旨在研究達魯單抗和其他抗CD38抗體對PCL治療的反應。CAR-T療法是一項使用基因工程自體T淋巴細胞,通過編程將特異性抗原結合到靶細胞上的新技術,在治療淋巴瘤和白血病以及MM中發現了令人驚喜的結果[32]。有研究報道,中國1 例難治性pPCL患者在接受B淋巴細胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)CAR-T輸注15天后,評估病情達到完全緩解狀態,使其有望后期廣泛應用于PCL的治療中[33]。

五、展 望

目前,國際多發性骨髓瘤界正在討論PCL的診斷標準,漿細胞白血病,尤其sPCL是預后不良的高度侵襲性疾病,因此治療的首要目標是實現快速疾病控制,減少與疾病相關的并發癥,從而降低早期病死率,sPCL通常對治療產生耐藥性,而早期甚至深度反應在pPCL中很常見,但易早期復發及產生耐藥,治療方案應首選含蛋白酶體抑制劑的方案,然后對符合條件的患者進行大劑量化療+自體造血干細胞移植。PCL患者參加臨床試驗對制定新的治療方案尤為重要,目前正在研究一些新的治療方法,有望改善這種毀滅性疾病的預后。