2022 AHA/ACC/HFSA 心力衰竭管理指南解讀*

韓麗珠,尹琪楠,邊原,黃雪飛,雷洋,陳祝君,童榮生

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學附屬醫院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室,成都 610072)

心力衰竭(heart failure,HF,簡稱心衰)是指心臟結構或功能異常導致心室收縮或充盈障礙引起的癥狀和體征的復雜臨床綜合征[1]。2022年美國心臟病學會(American College of Cardiology,ACC)/美國心臟協會(American Heart Association,AHA)/美國心力衰竭協會(Heart Failure Society of America,HFSA)《心力衰竭管理指南》(簡稱《指南》)更新的重點內容包括心衰的分類,強調心衰的預防和專業團隊的管理,指南指導的藥物治療(guideline directed medical therapy,GDMT)新增鈉-葡萄糖共轉運體-2抑制藥(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i),并提高了血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制藥(angiotensin receptor-neprilysin inhibitors,ARNI)的地位,指導特定疾病相關心衰以及伴并發癥的心衰的管理,以及晚期心衰的器械治療的詳盡建議。本文從藥物治療的角度,對心衰患者藥物治療管理進行詳盡解讀,以期為我國心衰患者的藥物治療提供參考。

1 心衰的分期及分類

ACC/AHA的心衰分期(圖1)強調了疾病的發生發展過程,晚期和進展與生存率降低相關。各階段的治療干預不同,A期旨在改變危險因素,B期治療風險因素和結構性心臟病以預防心衰,C期和D期減少癥狀、降低發病率和死亡率。

圖1 ACC/AHA的心衰分期

紐約心臟協會(New York Heart Association,NYHA)的心功能分級用于描述癥狀性心衰(C期)或晚期心衰(D期)患者的癥狀和功能。NYHA分級是死亡率的獨立預測因子,在臨床實踐中被廣泛用于患者治療策略的制定,可以隨著時間的推移而改變。臨床醫生初診時評定心衰患者的基線NYHA分級并進行持續護理治療,雖然癥狀性心衰(C期)患者在治療后可能會出現無癥狀(NYHA I級),但該患者仍歸類為C期心衰。C期心衰患者根據其癥狀的演變分為新發期、緩解期、持續期和加重期。

《指南》根據左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)將心衰分為射血分數降低的心衰(HF with reduced EF,HFrEF)、射血分數改善的心衰(HF with improved EF,HFimpEF)、射血分數輕度降低的心衰(HF with mildly reduced EF,HFmrEF)和射血分數保留的心衰(HF with preserved EF,HFpEF)。心衰的分類及判定標準見表1。大多數臨床試驗根據LVEF篩選患者,不同LVEF的患者對治療的反應和預后不同,而且隨著時間的推移,LVEF也是不斷變化的(圖2),LVEF顯著降低提示預后不良?！吨改稀沸乱肓薍FimpEF的概念,定義為既往LVEF≤40%,目前隨訪測定LVEF>40%;并且解釋HFrEF患者LVEF值改善至>40%,甚至LVEF>50%,也不代表其LVEF恢復或轉變為HFpEF,而仍然只是HFrEF的一種亞型,應繼續HFrEF的治療。《指南》指出,心衰的癥狀和體征往往是非特異性的,利鈉肽水平升高支持心衰診斷,但正常水平并不排除HFmrEF或HFpEF,故在這兩類心衰中增加了自發(休息)或可激發(如運動、液體刺激)左室充盈壓力增加(如利鈉肽升高、無創/有創血流動力學測量)的證據,以提高診斷特異性。

表1 根據LVEF進行HF分類

①對于LVEF從輕度降低(41%～49%)改善到≥50%的患者治療證據有限,目前還尚不清楚這些患者是HFpEF還是HFmrEF。

2 心衰的分期管理

2.1A期心衰和B期心衰的管理 A期心衰(心衰風險期)的管理,即心衰的一級預防。健康的生活習慣,如規律的體育活動;維持正常的體質量、血壓和血糖水平;健康的飲食模式和戒煙,可降低心衰患病風險,并且終身受益。收縮壓和舒張壓升高是癥狀性心衰發生的主要危險因素,控制高血壓可以降低心衰的患病風險。在收縮壓干預試驗(SPRINT試驗)中,與目標收縮壓(systolic blood pressure,SBP)<140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)相比,目標SBP<120 mmHg的對照組心衰發病率降低38%,死亡率降低23%[2]。對2型糖尿病合并心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)或CVD高危的患者進行的多項隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)顯示,與安慰藥相比,SGLT2i可預防心衰住院[3-5]。其心衰事件改善的機制包括減少體液、降低心臟前后負荷、改變心臟代謝、減少動脈硬化,以及與Na+/H+泵的相互作用。

B期心衰(心衰前期)是無臨床癥狀的心臟結構和功能異常階段,癥狀性心衰的風險增加,所有對A期心衰的建議均適用于B期心衰。糖尿病、肥胖和高血壓等并發癥與無癥狀左室功能障礙以及無癥狀進展為有癥狀的心衰相關,應遵循其指南進行控制。《指南》肯定了血管緊張素轉換酶抑制藥(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin II receptor blockers,ARB)和β受體阻斷藥在B期心衰的重要地位,可顯著降低急性心肌梗死(myocardial infarction,MI)后及無癥狀左室功能障礙患者的死亡率和心衰住院率。ARNI在B期心衰的療效尚不確定,有待PARADISE-MI(前瞻性試驗比較ARNI與ACEI在減少MI后心衰事件的優勢)試驗結果[6]。他汀類藥物可以預防MI、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)和高心血管風險患者的不良冠狀動脈疾病(coronary artery disease,CAD)事件,降低心衰發生風險和心衰住院率。A期和B期心衰患者的管理見圖3。

圖3 心衰風險期(A期)和心衰前期(B期)患者的管理

2.2C期心衰和D期心衰的管理

2.2.1C期心衰 C期心衰的管理分為生活方式干預、容量管理、藥物治療及器械治療。心衰患者應進行多學科團隊管理,解決自我護理的潛在障礙,促進GDMT的實施,降低心衰再住院風險,提高生存率。團隊應包括心衰?？漆t生、護士和藥師,以及營養師、心理健康醫生、社會工作者、初級保健醫生和其他專家。心衰患者的生活方式干預包括心衰的自我護理、運動訓練和心臟康復,接種疫苗,建議將鈉攝入量減少到2.3 g·d-1以下。有體液潴留的心衰患者,使用利尿藥來緩解充血,改善癥狀:首選袢利尿藥;噻嗪類利尿藥

可用于輕度體液潴留的高血壓心衰患者,也可在袢利尿藥無反應時加用;不應單獨使用鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)來利尿;對于低鈉血癥的體液潴留患者可使用抗利尿激素拮抗劑。慢性心衰治療常用的口服利尿藥見表2。

表2 慢性心衰治療常用的口服利尿藥

(1)HFrEF HFrEF患者的藥物治療新增SGLT2i,與腎素-血管緊張素系統抑制藥(ARNI/ACEI/ARB)、β受體阻斷藥、MRA構成GDMT的新四聯方案。建議GDMT達到目標劑量,除非不能耐受,具體見表3。根據患者的癥狀體征和實驗室檢查,每1～2周頻繁地滴定和優化GDMT。

表3 HFrEF(C期心衰)常用藥物

腎素-血管緊張素系統抑制藥為降低HFrEF患者發病率和死亡率的一線藥物:NYHA Ⅱ-Ⅲ級的癥狀性HFrEF患者首選ARNI;既往或目前有慢性HFrEF癥狀的患者,ARNI不可行時建議ACEI,若ARNI不可行、ACEI不耐受時建議ARB(Ⅰ,A)。對于可耐受ACEI或ARB的NYHA Ⅱ-Ⅲ級的癥狀性HFrEF患者,建議換用ARNI以進一步降低發病率和死亡率(Ⅰ,B)。

與ACEI/ARB相比,由于健康狀況改善、NT-proBNP降低、左心室重構參數改善等更優,推薦ARNI作為急性

心衰住院患者出院前的新療法。PARAMID-HF(ARNI與ACEI的前瞻性比較,以確定對心衰全球死亡率和發病率的影響)試驗顯示,在耐受足夠劑量ACEI/ARB的HFrEF癥狀患者中,與依那普利相比,沙庫巴曲纈沙坦顯著降低心血管死亡或心衰住院的復合終點20%[7]。在啟動ARNI前未接受過ACEI/ARB的患者[PIONEER-HF(沙庫巴曲纈沙坦與依那普利對急性心衰病情穩定患者NT-proBNP影響的比較)試驗中53%的患者,TRANSITION(急性失代償事件后HFrEF患者出院前和出院后開始沙庫巴曲纈沙坦治療的比較)試驗中24%的患者]中,沙庫巴曲纈沙坦顯示出相似的療效和安全性[8-9]。

對于既往或目前有癥狀的HFrEF患者,建議使用經證實可降低死亡率的β受體阻斷藥(如比索洛爾、卡維地洛、琥珀酸美托洛爾緩釋制劑)來降低死亡率和住院率(Ⅰ,A),還可以改善LVEF,減輕心衰癥狀,改善臨床狀態。對于NYHA Ⅱ-Ⅳ級癥狀性HFrEF患者,若腎小球濾過率>30 mL·min-1·(1.73 m2)-1且血清鉀 <5.0 mmol·L-1,建議使用MRA(螺內酯或依普利酮)以降低發病率和死亡率(Ⅰ,A)。依普利酮對醛固酮受體具有較高的選擇性,不良反應比螺內酯少。

對于有癥狀的慢性HFrEF患者,無論是否存在2型糖尿病,指南建議SGLT2i以降低心衰住院率和心血管死亡率(Ⅰ,A)。在合并CVD或伴CVD高危因素的2型糖尿病患者中,使用SGLT2i可預防心衰住院。DAPA-HF(達格列凈預防心衰不良結局試驗)[10]和EMPEROR-Reduced(恩格列凈在慢性HFrEF患者的試驗)[11]顯示,與安慰藥相比,SGLT2i將HFrEF患者心血管死亡或心衰住院的復合終點降低了約25%,并且減少心衰住院(30%)的益處更大。該益處與基線糖尿病狀態無關,接受SGLT-2i治療的患者嚴重腎臟結局的發生率較低,eGFR下降的速度也較慢。在SOLOIST-WHF(索格列凈對2型糖尿病伴惡化性心力衰竭患者心血管事件的影響)試驗中,索格列凈可將心血管死亡、心衰住院或緊急心衰就診的復合終點降低33%[12]。

其他治療藥物方面,對于正在接受GDMT的NYHA Ⅱ-Ⅲ級,慢性穩定性HFrEF(LVEF≤35%)患者,若已應用最大耐受劑量β受體阻斷藥,靜息心率≥70次·min-1的竇性心律患者,伊伐布雷定有助于減少心衰住院和心血管死亡(Ⅱa,B)。對于應用GDMT但有癥狀的HFrEF患者(或不能耐受GDMT的患者),可考慮使用地高辛減少心衰的住院率(Ⅱb,B)。在特定的高危HFrEF患者以及已經接受GDMT治療而近期心衰惡化的患者,可考慮可溶性鳥苷酸環化酶激動劑(維利西呱)以減少心衰住院和心血管死亡(Ⅱb,B)。需要注意的是,對于沒有特定適應證[如靜脈血栓栓塞、心房顫動(房顫)、既往血栓栓塞事件或心源性栓塞]的慢性HFrEF患者,不推薦進行抗凝治療。

《指南》指出需要關注HFrEF患者管理中常見的未經證實有價值甚至有潛在風險的藥物,包括:抗心律失常藥物;非甾體抗炎藥;治療2型糖尿病的藥物,包括噻唑烷二酮類和二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制藥;鈣通道阻滯劑;以及維生素、激素和營養補充劑,具體見表4。

表4 可能導致或加劇心衰的處方藥物

(2)HFmrEF HFmrEF患者應按需使用利尿藥,SGLT2i有利于降低心衰住院率和心血管死亡率(Ⅱa,B)。EMPEROR-Preserved(恩格列凈用于慢性HFpEF患者試驗結局)顯示,SGLT2i恩格列凈對LVEF>40%和利鈉肽升高的癥狀性心衰患者具有顯著益處[13],心衰住院時間或CVD死亡的主要復合終點減少21%,主要是心衰住院時間顯著縮短29%,而對全因死亡率無影響。益處還包括心衰住院總人數顯著減少,eGFR下降斜率降低,以及52周時生活質量適度改善,并且都與基線時是否存在糖尿病無關。EMPEROR-Preserved研究中,1 983例LVEF為41%～ 49%的患者亞組中,恩格列凈降低了主要復合終點(心血管死亡或心衰住院)的風險。盡管在LVEF亞組(41%～49%、50%～60%和>60%)之間主要終點獲益沒有顯著差異,但LVEF較高(>62.5%)時,主要復合終點、首次和復發性心衰住院的獲益較低。

對于既往或目前有癥狀的HFmrEF患者,可考慮使用對HFrEF有循證證據的β受體阻斷藥、ARNI/ACEI/ARB和MRA,以降低心衰住院和CVD死亡的風險,特別是在該LVEF范圍較低的患者(Ⅱb,B)。HFmrEF患者應重復評估LVEF以確定其疾病進程的軌跡,并診斷特異性疾病(如CAD、結節病、淀粉樣變性)進行相關治療。

(3)HFimpEF 治療后的HFimpEF患者,即使可能成為無癥狀,都應繼續進行GDMT,以防心衰和左室功能障礙復發(Ⅰ,B)。盡管GDMT可以改善HFrEF患者的癥狀、功能、LVEF以及逆轉重塑,但大多數患者左室功能和結構異常并未完全正?；?癥狀和生物標志物異常可能持續或再次發生。許多認為已從心衰恢復且癥狀消失、LVEF和利鈉肽水平改善的患者在停用GDMT后會復發,需要持續治療。對于沒有改善的患者(即仍有癥狀或左室功能不全的患者),GDMT不僅應該繼續,而且應該優化。在一項開放標簽RCT中,對既往擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)患者分階段停用心衰藥物,這些患者目前無癥狀,其LVEF從<40%改善至≥50%,其左室舒張末期容積已正?；?并且NT-proBNP<250 ng·L-1,結果40%的患者在6個月內復發心肌病和心衰[14]。

(4)HFpEF HFpEF非常普遍,占所有心衰患者的50%,與發病率和死亡率顯著相關。HFpEF是一種異質性疾病,由高血壓、糖尿病、肥胖、CAD、慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)等并發癥和特定病因(如心臟淀粉樣變性)引起。HFpEF患者的管理方面,應用利尿藥減輕充血,改善癥狀,識別和治療特定病因,以及管理并發癥。SGLT2i有助于降低HFpEF患者心衰住院率和CVD死亡率(Ⅱa,B)。對于特定的HFpEF患者,MRA、ARB、ARNI可能降低住院率,尤其是在該LVEF范圍較低的患者(Ⅱb,B)。

(5)特定疾病相關的心衰 LVEF≤35%的心衰患者,若冠狀動脈解剖結構合適,血運重建聯合GDMT有助于改善癥狀、心血管住院和長期全因死亡率(Ⅰ,B)。心臟瓣膜病(valvular heart disease,VHD)相關心衰患者,應根據臨床實踐指南以多學科方式管理VHD,防止心衰惡化和不良臨床結局(Ⅰ,B)。伴有慢性重度繼發性二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)的HFrEF患者,建議先優化GDMT,再干預繼發性MR(Ⅰ,C)。對于特定的野生型或突變型轉甲狀腺素蛋白型心臟淀粉樣變且NYHA I-III級癥狀性心衰患者,轉甲狀腺素蛋白四聚體穩定劑(氯苯唑酸)可降低心血管疾病的發病率和死亡率(Ⅰ,B)。心臟淀粉樣變合并房顫的患者,無論CHA2DS2-VASc評分如何,均推薦抗凝以降低卒中風險(Ⅱa,C)。

2.2.2D期心衰 D期心衰,即晚期心衰,建議及時轉診心衰專科團隊,審查心衰管理并評估晚期心衰治療(如左室輔助裝置、心臟移植、姑息治療和正性肌力藥物)的適用性(Ⅰ,C)。對于晚期心衰合并低鈉血癥的患者,容量限制以減少充血癥狀的益處不確定(Ⅱb,C)。對GDMT和器械治療無效,符合且正在等待機械循環支持(mechanical circulatory support,MCS)或心臟移植的晚期心衰患者,持續靜脈應用正性肌力藥物作為橋接治療是合理的(Ⅱa,B)。對于特定的D期心衰的患者,已接受最佳GDMT,但不適合MCS或心臟移植者,持續靜脈應用正性肌力藥物可被視為控制癥狀和改善功能狀態的姑息治療。C期和D期HErEF的管理見圖4。

圖4 C期和D期HFrEF的治療

3 急性失代償性心衰住院患者

對于心衰住院患者,應評估充血的嚴重程度及灌注是否充足,評估常見的誘發因素及患者的疾病進程,解決可逆因素,建立最佳容量狀態,實現GDMT的優化和維持。需要住院治療的HFrEF患者,除非有禁忌證,否則應繼續并優化已有的GDMT以改善預后(Ⅰ,B);未啟動GDMT的患者,應在住院期間臨床穩定后即開始應用(Ⅰ,B)。對于住院期間出現腎功能輕度下降或無癥狀性血壓下降的心衰患者,不應常規停用利尿和其他GDMT(Ⅰ,B),若需停用GDMT,也應盡快重新啟動并進一步優化。

有明顯液體超負荷證據的心衰患者,應及時靜脈應用利尿藥以改善癥狀和降低發病率(Ⅰ,B)。當利尿不足以緩解充血癥狀和體征時,可采用以下2種方案加強利尿:①增加靜脈袢利尿藥劑量;②添加另一種利尿藥(Ⅱa,B)。失代償性心衰住院患者在無全身低血壓的情況下,靜脈應用硝酸甘油或硝普鈉可作為利尿藥的輔助治療以緩解呼吸困難(Ⅱb,B)。

心衰住院患者,建議使用低分子肝素、普通肝素、磺達肝癸鈉或直接口服抗凝藥(direct-acting oral anticoagulants,DOAC)以預防深靜脈血栓形成和肺栓塞。對于心源性休克患者,應靜脈應用收縮血管藥物以維持全身灌注和終末器官功能,當藥物手段無法支持心功能以維持終末器官功能時,可臨時應用MCS。

4 合并癥的管理

多病共患在心衰患者中很常見,>85%的患者合并2種以上慢性疾病。高血壓、缺血性心臟病、糖尿病、貧血、CKD、病態肥胖、虛弱和營養不良是心衰患者最常見的并發癥,伴并發癥的心衰患者治療建議見圖5。

圖5 伴合并癥的心衰患者治療建議

2022年《指南》在2013年和2017年版基礎上進行了更新和整合,更新的重點包括心衰的分類新增HFimpEF,強調心衰的預防,指導特定疾病相關心衰以及伴合并癥的心衰的管理。藥物治療方面,HFrEF的GDMT新增SGLT2i并提高了ARNI的地位,對β受體阻斷藥具體制劑進行了限定,對GDMT藥物起始劑量和目標劑量進行明確推薦,強調了SGLT2i在HFmrEF和HFpEF中的重要作用。本文從藥物治療的角度對指南進行詳盡解讀,以期為我國心衰患者的藥物治療提供參考。