氟替美維吸入粉霧劑治療中重度慢性阻塞性肺疾病的快速衛生技術評估*

胡涵碩,王卓,柴雙,展敬倫,劉曉東

(1.中國醫科大學附屬盛京醫院藥學部,沈陽 110004;2.中國醫科大學藥學院第二臨床藥學教研室,沈陽 110001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是高致殘率與高致死率的呼吸系統疾病,被世界衛生組織《非傳染性疾病2030倒計時》報告重點關注。然而我國臨床對于COPD用藥仍有不規范之處,COPD死亡率居高不下,社會經濟負擔加重。有研究統計我國17省份三級醫院COPD治療成本,患者平均疾病負擔為20 107.58元/年[1],接近同期人均可支配收入,加強基層穩定期管理的呼聲不斷涌現[2]。

氟替美維為慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD指南)[3]推薦的COPD常用維持藥物,由吸入性糖皮質激素/長效β2受體激動劑/長效膽堿能受體拮抗劑(inhaled corticosteroid/long-acting β2agonist/long-acting muscarinic antagonists,ICS/LABA/LAMA)三類藥物組成。2019年進入中國市場,2021版《中國慢性阻塞性肺疾病診治指南(修訂版)》首次將三聯療法納入多癥狀高風險患者的初始治療方案。一項針對1 904例患者的回顧性研究指出,在中重度COPD 急性加重后及時啟用氟替美維可明顯遏制病情惡化并降低醫療費用[4]。

已有文獻對烏美溴銨/維蘭特羅吸入粉霧劑進行快速衛生技術評估,但未納入與三聯藥物的比較,結果具有一定的局限性[5]。隨著氟替美維在我國推廣應用,各級醫療機構對其較常用二聯或開放三聯藥物的安全性、有效性和經濟性仍存在不同見解,故筆者基于快速衛生技術評估方法,分析氟替美維治療中重度COPD患者的收益與風險,以期為臨床治療藥物選擇及醫療機構遴選新藥等衛生決策提供證據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 ①研究對象:中重度COPD患者。②干預措施:治療組患者使用氟替美維吸入粉霧劑。③對照措施:對照組患者使用LAMA/LABA、ICS/LABA或開放三聯吸入制劑。④結局指標:a.有效性指標,如中重度急性加重發生率;第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)變化量;生活質量評估,如圣喬治呼吸問卷(St George's res piratory questionnaire,SGRQ)、過度呼吸困難指數(transition dyspnea index,TDI)等;b.安全性指標,如不良事件、嚴重不良事件(serious adverse event,SAE)、特殊關注不良事件、死亡率等;c.經濟學指標,如增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)等。⑤研究類型:世界各國或各地區發表的衛生技術評估報告(health technology assessment,HTA)、系統評價(systematic review,SR)/Meta分析、藥物經濟學研究。

1.1.2排除標準 ①非中、英文的期刊文獻;②結局指標不明確的文獻;③無法獲得全文或研究類型不符合的文獻;④重復發表的文獻。

1.2檢索策略 計算機檢索各國HTA及PubMed、Cochrane Library、Embase、ScienceDirect、Medline、CNKI、WanFang Data。英文檢索詞:fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol,“Pulmonary Disease,Chronic Obstructive”,systematic review,Meta analysis,economic,cost。中文檢索詞:糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅、慢性阻塞性肺疾病、薈萃分析、Meta分析、系統評價、經濟、成本、費用。檢索自建庫至2022年4月的文獻,HTA報告語言不限,期刊文獻語言為中文或英文。以Embase為例,檢索策略依次為:①'chronic obstructive lung disease'/exp;②('chronic obstructive lung disease' OR 'pulmonary disease,chronic obstructive' OR 'chronic obstructive pulmonary disease*' OR 'coad' OR 'copd' OR 'chronic obstructive airway disease' OR 'chronic airflow obstruction'):ti,ab,kw;③ 步驟①OR步驟②;④('fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol' OR 'trelegy ellipta')/exp;⑤('fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol' OR 'ff/umec/vi' OR 'trelegy ellipta' OR 'trelegy'):ti,ab,kw;⑥ 步驟④OR步驟⑤;⑦('systematic review' OR 'meta analysis' OR 'cost' OR 'economic'):ti,ab,kw;⑧ 步驟③AND步驟⑥ AND步驟⑦。

1.3文獻篩選與數據提取 由2名研究者依據檢索策略獨立進行文獻篩選,確定檢索結果并閱讀文獻題名與摘要。初篩后閱讀全文,確認最終納入文獻。2名研究者使用預先設計的匯總表格獨立提取關鍵信息與數據,意見不一致時咨詢第3名研究者。

1.4質量評價 由2名研究者獨立對納入研究進行質量評價。采用HTA checklist[6]評價HTA報告質量。采用AMSTAR 2(Assessment of Multiple Systematic Reviews 2)量表[7]與PRISMA-NMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses-Network Meta-Analysis)量表[8]評價SR/Meta分析和網狀Meta分析。采用QHES(Quality of Health Economic Studies)質量評價工具[9]與CHEERS 2022報告標準共識(Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards 2022)清單[10]評估經濟學研究。

1.5證據分析 根據文獻類型,對結論進行定性分析或描述性評價。如果某項結局指標被多篇文獻報告,則依據文獻質量、發表時間、患者例數等選取最佳數據。結局指標使用相對危險度(risk ratio,RR)、均數差(mean deviation,MD)、風險比率(hazard ratio,HR)等表示,統計學檢驗水平α=0.05。

2 結果

2.1文獻檢索結果 初步檢索得到文獻398篇,HTA報告10篇,去除重復文獻后閱讀標題與摘要,獲得文獻59篇,閱讀全文進行復篩,最終納入文獻18篇,包含HTA報告4篇[11-14],SR/Meta分析7篇[15-21],藥物經濟學研究7篇[22-28]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的基本特征與質量 4篇HTA報告與7篇SR/Meta分析比較氟替美維與二聯或開放三聯藥物的有效性和安全性,7篇經濟學研究分析氟替美維的成本效果優勢。IQWiG-HTA與NICE-HTA中的經濟學研究因內容簡短、與本文評估方向存在差異而排除在外。所有納入研究基本特征及質量評價見表1—3。

表1 納入HTA報告文獻的基本特征及質量

HTA checklist包含17項評估標準,IQWiG-HTA[11]質量等級為高,FDA-HTA與NICE-HTA[12-13]質量中等;HAS-HTA[14]質量較低,總體HTA報告質量等級較好。AMSTAR 2量表包括16項條目,2篇外文SR/Meta文獻質量等級為高[15,21],1篇中文Meta分析未滿足“條目2、10、16”,質量等級為極低[17]。

PRISMA-NMA量表共32項條目,4篇網狀Meta分析[16,18-20]符合項目數為30～31,故SR/Meta分析總體質量較好。根據CHEERS 2022量表28項評估條目,評價經濟學研究結構完整性,7篇平均達標占比為93.4%,QHES量表質量評價均分超過75分,所納入藥物經濟學研究總體質量較好。

表2 納入SR/Meta分析文獻的基本特征及質量

2.3有效性評價

2.3.1中重度急性加重發生率 納入HTA報告3篇[12-14],SR/Meta分析7篇[15-21]。FDA-HTA顯示氟替美維(FF/UMEC/VI)組與FF/VI、UMEC/VI組比較,中重度急性加重以及單獨嚴重急性加重的發生率顯著降低(P<0.001)[13],IQWiG-HTA、HAS-HTA證實氟替美維較上述兩組可降低急性加重率[11,14]。但Meta分析顯示氟替美維改善COPD患者急性加重發生與ICS/LABA差異無統計學意義(P=0.11)[17](圖2)。

2.3.2FEV1變化量 納入HTA報告3篇[12-14],SR/Meta分析6篇[15-19,21]。NICE-HTA顯示氟替美維與ICS/LABA比較,FEV1較12月前基線水平明顯上升(P=0.001 0)[12],FDA-HTA、HAS-HTA顯示與FF/VI、UMEC/VI組在52周時比較,氟替美維較基線水平分別提升97與54 mL(P<0.001)[13-14]。HAS-HTA指出經24周與52周的治療后,氟替美維均顯著優于BUD/FOR組對FEV1的影響(P<0.001)[14],Meta分析同樣證實三聯藥物的治療優勢(P<0.001)[15](圖3)。

2.3.3SGRQ評分 納入HTA報告4篇[11-14],SR/Meta分析6篇[15-18,20-21]。IQWiG-HTA顯示氟替美維與UMEC/VI組比較,評分差異有統計學意義,提示好轉[RR=1.22,95%CI=(1.08,1.37),P<0.001][11]。FDA-HTA顯示氟替美維療效優于FF/VI、UMEC/VI組,較52周前基線水平均降低1.8分(P<0.001)[13],HAS-HTA顯示對比BUD/FOR組降低2.2分(P<0.001),在SGRQ分值改善≥4分的患者中作用更為明顯[14]。Meta分析結果證實與 ICS/LABA比較,氟替美維更具優勢(P<0.001)[17]。但NICE-HTA提示改善≥4分患者數在治療12月后增加明顯,表明三聯療法具有長期益處[12](圖4)。

圖4 氟替美維組與對照組SGRQ分值變化的森林圖

2.3.4TDI 納入HTA報告[11-14]和SR/Meta分析[15-18]各 4篇。NICE-HTA指出,氟替美維與ICS/LABA比較,TDI分數與52周前基線水平差異無統計學意義[MD=0.25,95%CI=(-0.03,0.52),P=0.08][12],FDA-HTA、IQWiG-HTA提示相同結論[11,13]。HAS-HTA和Meta分析結果顯示,與ICS/LABA或開放三聯組比較,氟替美維組TDI分數在治療24周時升高,但綜合所有時間后的結果差異無統計學意義[MD=0.29,95%CI=(0.15,0.44),P=0.82][15]。

2.3.5其他評價指標 關于治療后首次出現中重度惡化事件時間方面,納入HTA報告[12]和SR/Meta分析[17]各1篇。FDA-HTA報告指出氟替美維顯著優于FF/VI、UMEC/VI兩組[vs.FF/VI:HR=0.85,95%CI=(0.80,0.91),P<0.001;vs.UMEC/VI:HR=0.84,95%CI=(0.78,0.91),P<0.001][13]。

由于GOLD指南禁止血嗜酸性粒細胞數<100· μL-1的患者使用ICS[3],NICE-HTA報告單獨進行討論,將嗜酸性粒細胞數<200 μL-1認為是低嗜酸性粒細胞計數,反之則認為是高嗜酸性粒細胞計數[12],總體與4項亞組結果表明氟替美維在不同患者人群均具有顯著優勢(圖5)。網狀Meta分析顯示在嗜酸性粒細胞計數高的患者中,三聯藥物較LAMA/LABA顯著降低中重度COPD風險[RR=0.43,95%CI=(0.32,0.57),P<0.05][19]。

圖5 氟替美維與對照藥在不同嗜酸性粒細胞計數患者中引起中重度惡化風險的森林圖

2.4安全性評價

2.4.1不良事件 納入HTA報告[12-13]和SR/Meta分析[17,21]各2篇。與ICS/LABA、ICS/LABA+LAMA比較,氟替美維未增加不良事件發生風險(P=0.67)[12,17]。FDA-HTA指出雖然P>0.05,氟替美維的不良事件卻高于FF/VI 組[13]。

2.4.2嚴重不良事件 納入HTA報告3篇[11-13],SR/Meta分析5篇[15,17-19,21]。IQWiG-HTA、NICE-HTA指出氟替美維與ICS/LABA+LAMA或ICS/LABA的SAE差異無統計學意義[11-12]。FDA-HTA對比氟替美維和UMEC/VI組,前者全因死亡率(包含SAE發生率)下降28.6%[13]。三聯藥物與ICS/LABA比較,治療并未顯著增加總體SAE風險(P=0.30)[15]。

2.4.3特殊關注不良事件 納入HTA報告2篇[11-12],SR/Meta分析4篇[15,19-21]。三聯藥物與ICS/LABA、LAMA/LABA的心血管SAE風險差異無統計學意義(P>0.05)[12,15,19]。肺炎方面,NICE-HTA得出氟替美維與ICS/LABA差異無統計學意義(P=0.43)[12]。IQWiG-HTA顯示氟替美維與FF/VI+UMEC組肺炎發生率差異無統計學意義,但較UMEC/VI組明顯升高[11]。日本亞組的Meta分析提示三聯藥物肺炎事件較LAMA/LABA顯著增加(P=0.002)[21]。

2.4.4死亡率 納入HTA報告3篇[11-13],SR/Meta分析2篇[19-20]。IQWiG-HTA顯示氟替美維與FF/VI+UMEC組的全因死亡率差異無統計學意義,但較UMEC/VI明顯降低[HR=0.43,95%CI=(0.21,0.85),P=0.016][11]。FDA-HTA報告治療52周時,氟替美維分別較UMEC/VI、FF/VI組全因死亡率降低27.7%,11.3%[13]。網狀Meta分析結果顯示,三聯藥物與LAMA/LABA、ICS/LABA的死亡風險差異無統計學意義(P>0.05)[19]。總體安全性比較見圖6。

圖6 氟替美維組與對照組安全性比較的森林圖

2.5經濟學評價 納入經濟學研究7項[22-28],均以醫療服務體系的視角對氟替美維進行成本效果分析。4項使用GALAXY及衍生分析模型,3項使用Markov模型。以生存年數(life years saved,LYs)、質量調整生命年(quality-adjusted life years,QALY)作為健康干預指標,ICER作為結局指標。

SCHROEDER等[23]基于西班牙醫療保健系統的3年時限研究顯示,與BUD/FOR比較,每獲得1 QALY的ICER為642歐元。當公眾ICER閾值為30 000歐元時,氟替美維對于有加重風險的COPD患者更具成本效果優勢。由英國醫療服務體系角度進行的3項終生期限研究[22,24,28]指出,氟替美維較BUD/FOR增加0.764 LYs與0.492 QALYs,每提升1 QALY獲得的ICER為3 357英鎊[95%CI=(1 816,5 194)]。與FF/VI或UMEC/VI比較,提供額外0.296,0.145 LYs和0.275,0.118 QALYs。ISMAILA等[27]基于加拿大醫療保健系統角度,與FF/VI或UMEC/VI在整個生命周期內比較,氟替美維增量成本較低,增加LYs和QALYs并減少中重度惡化。每獲得1 QALY的ICER為18 989加元。BALMACEDA等[26]從智利公眾衛生系統出發,氟替美維與FF/VI在25年周期內ICER為10 076 美元/QALY,成本效果在國內生產總值(gross domestic product,GDP)閾值之下。

ZHOU等[25]基于中國醫療保健系統角度的研究指出,門檻為2020年中國人均GDP(72 447元)時,氟替美維和BUD/FOR組14年的治療費用分別為199 765和173 030元,有效率分別為8.54 QALYs和7.73 QALYs。概率敏感性分析表明,在支付意愿閾值(38 000元)下,氟替美維與BUD/FOR相比具有成本效果。此外,隨著支付意愿的增加,成本效果優勢明顯增加。

3 討論

三聯療法已納入多國COPD治療指南或策略中[3,29-31],用于呼吸困難、需要進一步治療和有高惡化風險的患者,并被認為比ICS/LABA或LAMA/LABA療效更優。單吸入器三聯藥物的出現,有效解決患者操作多種吸入裝置的給藥困境。有研究針對9 942例患者開展1年隨訪,氟替美維組依從性是開放三聯組的2倍,且堅持使用人數明顯多于后者(35.7%vs.13.9%,P<0.001)[32]。

通過快速衛生技術評估得出以下結論:有效性方面,氟替美維降低中重度急性加重發生率優于臨床常用二聯藥物,較LABA/LAMA優勢更明顯,同時顯著改善FEV1,以及降低SGRQ評分延緩治療后首次出現中度或重度惡化時間,但未顯著提升TDI分數。

安全性方面,氟替美維的不良事件、SAE、心血管特殊不良事件和死亡率與二聯或開放三聯藥物比較差異無統計學意義。值得注意的是,有研究指出氟替美維較LAMA/LABA增加肺炎風險[11,21],但降低合并肺炎或嚴重肺炎患者加重風險[33]。不同地區的亞組分析顯示,亞洲及北美患者出現與肺炎發生相關的ICS類效應,西歐患者尚未出現[34-35]。這提示氟替美維肺炎風險與地區或人種的潛在關聯性,需進行更多研究驗證其結論可靠性。

經濟性方面,中國及歐美研究均證實氟替美維具有成本效果優勢,在不同ICER閾值下較二聯治療藥物增加LYs、QALY明顯。針對中國的研究顯示,在支付意愿閾值為38 000元時氟替美維與BUD/FOR相比具有良好成本效果優勢。雖然經濟性評價受各國醫療保健政策影響較大,但研究均指出在總成本略有上升時,氟替美維便可增加相關成本效果指標并降低中重度急性發病率。氟替美維于2020年底納入我國國家醫保目錄,2021年價格由900元降至239元,對比文獻中ICER閾值已具有成本效果優勢,在藥品帶量采購政策中優勢將進一步顯現。

本文數據主要來自全球大型RCT項目FUFIL和IMPACT,但真實世界的研究證據同樣不應忽視。有針對超過130 000例患者為期1年的觀察性研究發現,除頻繁加重或嗜酸性粒細胞數升高的患者外,三聯療法在預防COPD嚴重加重[HR=1.04,95%CI=(0.79,1.37),P>0.05][36]或者降低全因死亡率[HR=1.17,95%CI=(1.04,1.31),P<0.05][37]方面并未優于雙支氣管擴張劑。故對于無哮喘診斷或嚴重氣流阻塞的患者,發生嚴重肺炎概率較低的LAMA/LABA方案更為可取。

本研究存在的局限性:納入研究有限且部分未進行發表偏倚分析與敏感性分析;SR/Meta分析與經濟學研究均為英文,對結果全面性可能造成影響;BOURDIN等[34]的網狀Meta分析間接比較氟替美維與同類藥物布地格福,二者在降低急性加重率、改善肺功能與生活質量方面療效相當,但缺乏直接證據,有必要開展單吸入器三聯藥物直接對比的臨床研究。

綜上所述,基于當前證據,氟替美維與臨床常用藥物比較,治療中重度COPD時可降低急性加重風險,改善患者肺功能及生活質量,且不增加除肺炎外不良反應的發生率,在我國具有較好的經濟性。但與同類單吸入器三聯藥物有待開展進一步高質量研究,以便為臨床優化氟替美維治療COPD的定位提供更加充足的決策證據。