支氣管擴(kuò)張癥急性加重期中醫(yī)證素分布、病原學(xué)特征及疾病相關(guān)影響因素分析*

王 盼 翟 婷 王慧賢 黃東暉

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006；2.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院，廣東 珠海 519015；3.廣東省珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 珠海 519020）

支氣管擴(kuò)張癥（支擴(kuò)）是一種因反復(fù)發(fā)生化膿性感染導(dǎo)致支氣管結(jié)構(gòu)發(fā)生病理性變化，最終出現(xiàn)支氣管的持久性擴(kuò)張和變形的慢性氣道炎癥性疾病。反復(fù)發(fā)作的咳嗽咯痰，伴或不伴咯血是其主要臨床表現(xiàn)，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)氣促甚至合并呼吸衰竭［1］。根據(jù)臨床癥狀的輕重可分為急性加重期與穩(wěn)定期，急性加重期在臨床上多予以抗感染、止血等對癥干預(yù)，但病情反復(fù)，且呈漸進(jìn)性加重，極大地影響患者的生活質(zhì)量，并加劇經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，多提示預(yù)后不良。故臨床上明確診斷并早期干預(yù)尤為重要。中醫(yī)理論體系內(nèi)，可大體上將支擴(kuò)歸類于“咳嗽”“肺癰”“肺痿”“咯血”等范疇。支擴(kuò)病因廣泛，外感、內(nèi)傷均可致病。2022 年我國專家學(xué)者就支氣管擴(kuò)張的辨證治療達(dá)成共識，分析歸納了8 種臨床常見證型：痰熱壅肺證、痰濕阻肺證、肝火犯肺證、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證、肺腎氣虛證、陰虛火旺證、絡(luò)傷咯血證，并就如何精準(zhǔn)辨證分型提出了相關(guān)臨床標(biāo)準(zhǔn)，同時亦表明了臨床病理因素多夾雜混存、互為主次的觀點(diǎn)［2］。本研究基于筆者所在醫(yī)院的支擴(kuò)患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性研究，探討支擴(kuò)急性加重期患者的中醫(yī)證素分布情況及疾病進(jìn)展的相關(guān)影響因素，以期為支擴(kuò)急性加重的防治提供科學(xué)依據(jù)。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所選病例西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《成人支氣管擴(kuò)張癥診斷專家共識》［3］，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《證素辨證學(xué)》［4］及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述支擴(kuò)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；分期屬于急性加重期患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：缺少主要指標(biāo)者；合并其他影響生存的嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病（如惡性腫瘤、血液疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全等）者；合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕節(jié)炎等影響炎癥因子水平的疾病者；嚴(yán)重的肺氣腫或纖維化導(dǎo)致的牽拉性支氣管擴(kuò)張者；存在呼吸系統(tǒng)之外感染者。

1.2 資料收集 選擇2019 年1 月至2021 年12 月在筆者所在醫(yī)院入住的主要診斷屬支擴(kuò)急性加重期的患者作為研究對象，根據(jù)病例中記錄的有關(guān)近期1年內(nèi)因支擴(kuò)急性加重前往醫(yī)院住院的次數(shù)，將全年累計住院次數(shù)在2次及以上的為反復(fù)急性加重組，2次以下的為非反復(fù)急性加重組。將患者相關(guān)臨床指標(biāo)及中醫(yī)四診信息錄入臨床信息采集表。

1.3 評價指標(biāo) 1）基線情況：性別、年齡、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。2）疾病基本情況：病程、合并基礎(chǔ)疾病（慢性鼻竇炎、胃食管反流病）。3）實驗室指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（CRP）、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)（EOS）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）、白蛋白（ALB）、肌酐（Cr）、痰培養(yǎng)。4）肺功能指標(biāo)：第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比（FEV1%pred）。5）胸部CT：累及肺葉數(shù)及累及肺葉擴(kuò)張形態(tài)。6）中醫(yī)四診信息：包括始因、寒熱、有汗無汗、疼痛性質(zhì)及具體部位、頭身不適感、睡眠情況、有無咳痰喘、飲食口味、二便色質(zhì)量、神志面色、頭面五官及頸胸腹部體征、舌脈等。

1.4 改良Reiff評分計算方法 以肺葉為單位，按照支擴(kuò)類型對每一肺葉進(jìn)行單獨(dú)評分，其中舌葉計為單獨(dú)肺葉，最后累計總分值。具體支擴(kuò)類型所賦分值如下。無支擴(kuò)：0 分。柱狀擴(kuò)張：1 分。囊柱狀擴(kuò)張：2 分。囊狀擴(kuò)張：3 分。改良Reiff 評分具體分級標(biāo)準(zhǔn)如下。輕度：1～6分。中度：7～12分。重度：13～18分。最高分值為18分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗，以（±s）表示；不服從正態(tài)分布者采用Mann-Whitney U 秩和檢驗，用M（M25～M75）表示；分類變量采用Pearson χ2檢驗，以“n、%”表示。顯著性水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)證素分布情況 見表1、表2。共提取出32種證素，其中病位證素13種，病性證素19種；病位證素前3 位分別是肺（95.80%）、脾（8.40%）、肝（5.60%）；病性證素前3 位分別是痰（84.60%）、濕（41.10%）、氣虛（29.40%）。組間比較，腎、痰、氣虛、陽虛差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），余證素在兩組間的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組中醫(yī)病位證素情況比較［n（%）］

表2 兩組中醫(yī)病性證素情況比較［n（%）］

2.2 病原菌分布情況 見表3。對兩組痰或肺泡灌洗液培養(yǎng)出來的病原學(xué)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計，累計64 例培養(yǎng)結(jié)果陽性，其中非急性加重組24 例，急性加重組40 例。出現(xiàn)頻率最高的為銅綠假單胞菌，占比10.70%；其次是白假絲酵母菌（3.30%）、真菌（2.80%）、酵母樣真菌（2.30%）、金黃色葡萄球菌（2.30%），余病原菌出現(xiàn)頻率較低。組間比較顯示兩組間各病原菌分布均不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組病原菌分布情況［n（%）］

2.3 臨床資料比較 見表4。采集病史資料，214患者既往因急性加重而住院不少于2 次的有103 例，小于2次的有111 例。兩組的吸煙史、BMI、病程、合并慢性鼻竇炎、胃食管反流病、PLR、肌酐、FEV1%pred、改良Reiff評分差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 兩組臨床資料比較

2.4 既往1年內(nèi)是否發(fā)生急性加重的多因素分析 見表5。將上述有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，既往1年內(nèi)是否反復(fù)發(fā)生急性加重作為因變量進(jìn)行多因素Logistic 逐步回歸分析。FEV1%pred、改良Reiff 評分、慢性鼻竇炎、胃食管反流病、肌酐、痰是支氣管擴(kuò)張發(fā)生急性加重的影響因素。

表5 既往1年內(nèi)是否發(fā)生急性加重的多因素分析

3 討 論

目前導(dǎo)致支擴(kuò)發(fā)生的病理因素仍在不斷探索與完善，越來越多的致病學(xué)說被提出，但針對支擴(kuò)反復(fù)的急性加重仍未能有真正切實可行的干預(yù)手段。從中醫(yī)角度而言，由于地域、種族的不同，疾病的證型、病理要素存在差異，支擴(kuò)反復(fù)發(fā)生的急性加重與中醫(yī)的證素、證型之間的相關(guān)性仍不明確，中醫(yī)治療亦缺乏能夠量化的關(guān)鍵指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，既往1 年內(nèi)因急性加重而反復(fù)入院的支擴(kuò)患者比例與非反復(fù)入院者基本持平（103∶111），這說明支擴(kuò)極易發(fā)生急性加重，極大地影響患者的生活質(zhì)量。

從中醫(yī)角度而言，支擴(kuò)的病因虛實夾雜，目前普遍認(rèn)為痰、熱、瘀、火是主要的發(fā)病環(huán)節(jié)，而肺脾腎諸臟的虛損為本病的重要內(nèi)在因素［6］。本研究中支擴(kuò)患者的中醫(yī)證素以肺和痰為主，分別占比高達(dá)95.80%和84.60%，病位證素中的脾、肝、表、腎及病位證素中的濕、熱、膿、動血、氣虛、陰虛、血虛等證素亦占有相當(dāng)一部分比例，且各證素之間并非獨(dú)立，往往合而并存。而反復(fù)急性加重組與非反復(fù)急性加重組的證素比較顯示，腎、痰、氣虛、陽虛存在統(tǒng)計學(xué)差異。可見支擴(kuò)為病雖病位在肺，但與全身多臟腑關(guān)系密切，可造成氣血陰陽各方面的虛損，并產(chǎn)生痰、熱、瘀、膿等多種病理產(chǎn)物。因此臨床診治時需審明虛實、兼顧累及臟腑，以圖全效。

回歸分析顯示FEV1%pred、改良Reiff 評分、慢性鼻竇炎、胃食管反流病、肌酐、痰是支氣管擴(kuò)張發(fā)生急性加重的影響因素。其中，F(xiàn)EV1%pred、肌酐與急性加重呈負(fù)相關(guān)，提示上述2 個變量為結(jié)局的保護(hù)因素。改良Reiff 評分、痰、慢性鼻竇炎、胃食管反流病與急性加重呈正相關(guān)，提示上述4 個變量為支擴(kuò)反復(fù)急性加重的危險因素。

支擴(kuò)患者因氣道炎癥和黏液阻塞，通氣氣流受阻，故而肺功能呈現(xiàn)不同程度的阻塞性通氣功能障礙，并隨著支氣管和肺組織的纖維化而進(jìn)一步出現(xiàn)限制性的通氣功能改變［7］。FEV1%pred是肺功能檢查中評估氣流受限的主要指標(biāo)之一。在我國學(xué)者通過系列研究及推導(dǎo)構(gòu)建的一個支擴(kuò)急性加重的風(fēng)險分層系統(tǒng)中，F(xiàn)EV1%pred＜50%是其中的一個單獨(dú)評價指標(biāo)，并與住院治療頻率、年急性加重次數(shù)、生活質(zhì)量密切相關(guān)［8］。本研究發(fā)現(xiàn)FEV1%pred 與支擴(kuò)患者反復(fù)急性加重呈“負(fù)關(guān)聯(lián)”（OR＜1），這與既往的研究結(jié)果類似，提示FEV1%pred的下降將導(dǎo)致急性加重的頻繁發(fā)生。

支擴(kuò)累及左肺下葉和右肺下葉者最為常見，但亦可雙肺共累［9］。累及雙肺者被發(fā)現(xiàn)存在更為嚴(yán)重的呼吸功能障礙，甚至出現(xiàn)缺氧以及CO2潴留。改良Reiff 評分是從胸部影像學(xué)角度評估支擴(kuò)疾病的嚴(yán)重程度的一種方式，分值越高，提示肺部受累情況越嚴(yán)重。回歸分析顯示改良Reiff 評分與急性加重呈正相關(guān)，提示影像學(xué)表現(xiàn)的進(jìn)展可導(dǎo)致增加支擴(kuò)急性加重的發(fā)生風(fēng)險。

慢性鼻竇炎與支氣管擴(kuò)張癥的發(fā)病部位分處于上、下呼吸道，從發(fā)育及致病環(huán)節(jié)而言，二者存在相似的防御機(jī)制，故而鼻和支氣管黏膜的慢性炎癥反應(yīng)是其共同的病理基礎(chǔ)，兩者互為彼此的加重因素［15］。中國成人支擴(kuò)合并慢性鼻竇炎患病率似乎低于西方國家，但合并者其嚴(yán)重程度指數(shù)呈現(xiàn)出不同程度的上升，住院率也較高，更容易合并銅綠假單胞菌感染［10］。本研究亦顯示慢性鼻竇炎是支擴(kuò)反復(fù)急性加重的危險因素。

胃食管反流病亦是支擴(kuò)患者的臨床常見共病，目前認(rèn)為該疾病的酸反流、迷走神經(jīng)反射及神經(jīng)源性炎癥3 種機(jī)制可能導(dǎo)致支擴(kuò)急性加重［11］。McDonnell 等基于原始文獻(xiàn)研究，發(fā)現(xiàn)胃食管反流病和支擴(kuò)共病患者的肺功能降低，疾病嚴(yán)重程度增加，死亡率上升［12］。本研究回歸分析結(jié)果亦提示合并胃食管反流病是支擴(kuò)急性加重的獨(dú)立危險因素，在一定程度上揭示了胃食管反流病作為致病因素及加重環(huán)節(jié)的可能。

肌酐作為反應(yīng)腎功能的指標(biāo)，目前在呼吸系統(tǒng)疾病中多用于作為臨床藥物干預(yù)研究的安全性評價指標(biāo)［13-14］。在某些藥物的臨床試驗的研究中有對肌酐作為不良反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)的相關(guān)表述，如在一項利用阿米卡星霧化治療非結(jié)核分枝桿菌感染的臨床試驗中，部分患者在減少霧化劑量后出現(xiàn)了具有可逆性的肌酐數(shù)值升高的情況［15］。綜合來看，肌酐與支擴(kuò)的研究相對較少，無充分的數(shù)據(jù)證明肌酐與支擴(kuò)急性加重之間存在顯著關(guān)聯(lián)。而本研究回歸分析結(jié)果顯示血清肌酐值與支擴(kuò)急性加重存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示相對高值的血肌酐可能是急性加重減少的預(yù)測因子。但考慮到肌酐升高提示愈加嚴(yán)重的腎損害，故該結(jié)果的有效性值得探討。結(jié)合回歸分析結(jié)果，考慮可能存在以下可能：其一，本研究納入的病例均無未顯示明顯的腎損害，肌酐值大部分處于正常范圍，因此肌酐升高與急性加重呈現(xiàn)“負(fù)關(guān)聯(lián)”可能提示在肌酐相對正常取值范圍內(nèi)，肌酐數(shù)值的升高是支擴(kuò)急性加重的保護(hù)因素；其二，考慮藥物可影響血肌酐的數(shù)值，結(jié)合既往研究結(jié)果，反復(fù)急性加重入院的患者往往會接受更為頻繁的藥物治療，故而在藥物存損傷腎功能的可能；其三，本研究納入樣本量受限，提示結(jié)果可能存在偏倚，未來仍需要更多的研究來進(jìn)一步討論兩者之間的關(guān)系。

回歸分析顯示僅痰證素與反復(fù)急性加重相關(guān)，且是支擴(kuò)急性加重的危險因素。我國古代醫(yī)家很早就將痰與肺系疾病聯(lián)系起來，如張仲景在《金匱要略》中多次論述痰證，并提出“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”的治療大法。而其所述的有關(guān)痰證的41條原文中，有多達(dá)18條論述同肺系疾病相關(guān)［16］。現(xiàn)代研究表明，支擴(kuò)患者由于纖毛運(yùn)動障礙、管壁增厚等原因，清除痰液能力減弱。痰液存在于氣道，黏滯難除，增加了微生物在氣道感染、定植的風(fēng)險，從而加劇惡性循環(huán)。在Conroy等進(jìn)行的一項EMBRACE 試驗中，痰量、痰膿和呼吸困難三者至少出現(xiàn)一種癥狀的程度增加或新發(fā)被提出作為支擴(kuò)急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］。因此，在支擴(kuò)一病中，痰既是病理產(chǎn)物，亦是致病因素，痰的存在是急性加重的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。病原菌感染、PLR、CRP 等指標(biāo)在兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能受限于本研究的樣本量或存在選擇偏倚。

綜上所述，支擴(kuò)證候要素以肺和痰為主，但多合并其他病位及病性要素。FEV1%pred、改良Reiff 評分、慢性鼻竇炎、胃食管反流病、肌酐、痰是支擴(kuò)發(fā)生急性加重的影響因素，可作為疾病加重的預(yù)測指標(biāo)。受限于樣本量及地域因素，本研究結(jié)果可能存在一定偏倚，未來仍需要擴(kuò)大樣本來源，為支擴(kuò)急性加重的防治提供更多數(shù)據(jù)支持，但本研究結(jié)果仍具有一定的提示意義。