老年2型糖尿病合并冠心病患者胰島素抵抗與脂代謝及脂聯素的相關性研究進展

程少波

濟南北城醫院檢驗科，山東濟南 250031

當前，世界衛生組織對于糖尿病的診斷和管理進行了指導，但并未提到2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）患者胰島素抵抗與脂代謝及脂聯素的相關性[1]。冠心病是中老年人的常見病、多發病，而胰島素抵抗、血脂代謝異常和高脂聯素水平也被認為是心血管疾病的風險因素之一，在發病率與病死率方面，T2DM合并冠心病患者均存在較高的比重。本文于中國知網、萬方等中文數據庫及PubMed、Embase等外文數據庫中進行檢索，主要納入涉及老年T2DM合并冠心病患者胰島素抵抗與脂代謝及脂聯素的相關性的研究文獻。

1 胰島素抵抗與老年T2DM合并冠心病的關系

1.1 胰島素抵抗的概念和機制

胰島素抵抗（resistance, IR）是T2DM的主要病理基礎，指人體對胰島素反應降低的狀況，即相同劑量的胰島素所引發的生理效應會降低[2]。正常情況下胰島素會促進細胞攝取血液中的葡萄糖，從而維持血糖水平在正常范圍內。當發生IR時，細胞攝取血糖的能力下降，導致血糖濃度升高，同時也會導致胰島素的分泌增加，此時IR和胰島素分泌異常同時存在。

胰島素需與靶組織細胞膜上的受體結合，其受體底物的磷酸化被激活，使相關的信號得以向下傳導，而胰島素與受體結合障礙及胰島素信號轉導異常時，便會產生IR現象。IR的病因復雜、影響因素多，機體存在多組織、多層次、多環節整體調節失調，至今其發病機制尚未闡明，當前各項研究中提出的主要機制包括[3]：①細胞受體異常。靶組織細胞膜上胰島素受體自身的結構、功能、數量等異常會導致胰島素無法有效地結合，從而降低細胞攝取血糖的能力。②胰島素信號通路異常。胰島素信號通路是由一系列酶和蛋白質組成的復雜網絡，當這些蛋白質和酶的表達或功能異常時，會導致磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase, PI3K）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）Cap-Cb1通路中某個環節出現異常影響細胞對胰島素的反應，發生IR現象。③炎癥反應。炎癥反應會干擾正常的胰島素信號通路，從而加劇IR的程度。

1.2 老年T2DM合并冠心病的發病機制

老年T2DM是指發生在60歲以上的人群中的T2DM。與一般的T2DM相比，老年T2DM合并冠心病的風險更高。當前其發病機制尚未明確，有研究表明其主要發病機制包括以下幾方面[4]：①IR。老年人由于生理特點，易出現IR的情況，這種情況導致細胞對胰島素反應降低，胰島素的生理作用變弱，從而引起高血糖。②脂代謝紊亂。老年T2DM患者常伴有脂代謝紊亂，致使冠狀動脈粥樣硬化的發生，增加冠心病發病概率。③炎癥反應。老年人的免疫功能下降，容易出現炎癥反應，炎癥因子與冠心病的發生密切相關。④血管內皮功能障礙。老年人的血管內皮功能往往較差，導致血管張力異常，血壓升高，血管損傷增加，這都是冠心病的誘因。⑤高血壓。老年人中高血壓患病率較高，而高血壓是導致冠心病的主要因素之一。

老年T2DM合并冠心病的發病機制是一個復雜的過程，IR、脂代謝紊亂、炎癥反應、血管內皮功能障礙和高血壓等多種因素都與其相關。

1.3 IR在老年T2DM合并冠心病中的作用和影響

IR是導致高血糖的主要原因之一，糖代謝紊亂則進一步加重IR，形成惡性循環。同時，IR狀況下的高胰島素血癥會導致心臟負荷增加，引起心肌損傷，導致動脈內皮細胞功能異常，增加動脈粥樣硬化的風險并促進冠心病的發生。IR被視作T2DM與冠心病的重要相關因素，胰島β細胞功能受損及胰島素特性的改變是血脂異常、高血壓以及動脈粥樣硬化等代謝綜合征發生的基礎。老年T2DM患者冠心病、心絞痛、心肌梗死等疾病發生率相較于無糖尿病患者更高，糖尿病患者冠心病患病率可達到非糖尿病患者的2～3倍[5]。

IR在老年T2DM合并冠心病中的作用和影響是非常重要的。IR是老年T2DM和冠心病共同存在的基礎和重要機制之一，兩者相互促進、相互加劇，形成惡性循環。

2 脂代謝與老年T2DM合并冠心病的關系

2.1 脂代謝的概念和機制

脂代謝是人體內脂質物質的合成、轉運和分解等過程，是人體代謝過程中非常重要的部分。脂類主要包括三酰甘油、膽固醇、磷脂等，脂代謝的機制可以分為脂質吸收、合成、分解、轉運。人體通過進食攝取脂類食物，其中包括大量的三酰甘油和膽固醇等，這些脂質需要被消化和吸收到人體內。在肝臟細胞和部分腸道黏膜細胞中，葡萄糖和氨基酸等物質可以通過一系列的反應，被合成成為新的脂質物質。在體內的脂類物質中，三酰甘油可以被水解成為游離脂肪酸，并進入能量代謝，膽固醇則需要通過膽固醇轉運蛋白移到相應的細胞，并參與膽汁酸、激素和維生素D等物質的合成。在體內，大部分脂質與低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）等載脂蛋白一起轉運，這些載脂蛋白運載脂質在不同的組織器官中運輸，并協助其進行合成或分解等生物學過程。

總之，脂代謝涉及多個方面的機制，包括脂質吸收、脂質合成、脂質分解以及脂質轉運等，這些機制的正常運作對于人體健康非常重要[6]。如果脂代謝出現問題，將導致一系列代謝性疾病的發生，如高脂血癥、動脈粥樣硬化和腦梗死等。

2.2 老年T2DM合并冠心病中脂代謝異常的表現和影響

有研究表明T2DM患者多數存在脂代謝異常的癥狀[7-8]。低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C）升高為最為常見的表現之一，LDL-C是人體內膽固醇的主要載體，也是致病風險最高的血脂之一。在老年糖尿病合并冠心病的患者中，由于IR等原因，導致LDL-C的合成和清除受到影響，致使LDL-C明顯升高。同時，老年糖尿病和冠心病的發生與高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C）水平降低有關。HDL-C具有抗動脈粥樣硬化的功效。值得注意的是，老年T2DM合并冠心病患者由于IR和其他因素的影響，導致HDL-C的合成降低、清除受阻、失活等，HDL-C在人體的含量大幅降低。在老年T2DM合并冠心病的患者中，由于存在IR和三酰甘油合成酶的活性增高等，致使三酰甘油合成和釋放增多，從而使其在人體內水平升持續高。

脂代謝異常對老年T2DM合并冠心病患者的影響主要包括以下方面[9]：脂代謝異常會增加心臟疾病的發生風險，如心肌梗死、猝死等。特別是LDLC升高、HDL-C降低的患者，心血管疾病發生率更高。同時，脂代謝異常會導致血管內膜發生炎癥反應、膽固醇斑塊形成等，加速動脈粥樣硬化的發展進程，從而加重冠心病患者的病情，在一項研究中對患者的冠狀動脈進一步檢查后發現，T2DM合并冠心病患者冠狀動脈的病變程度相較于單純冠心病患者更為嚴重。值得注意的是，而脂代謝異常會影響治療效果和患者預后[10-12]。例如，如果脂代謝異常未能得到有效控制，將降低治療的效果，并且進一步提升心血管疾病再發的風險。

2.3 IR與脂代謝之間的關系

胰島素在人體內通過多種途徑調節脂代謝的相關基因表達，對脂代謝的過程直接產生調控作用。例如，胰島素可以促進脂質合成，并抑制脂質分解和氧化，從而增加脂質的積累。IR和脂代謝之間的關系非常密切，約70%的T2DM患者并發脂代謝紊亂，兩者互相作用將導致一系列糖代謝、脂代謝的異常現象。

一方面，IR會導致人體的胰島素分泌逐漸降低，從而促使脂質分解過程加劇，肝臟中的脂肪酸釋放增加，因此，IR一般伴隨著高三酰甘油血癥等代謝異常；另一方面，脂質代謝的紊亂也會引起IR的發生。由于合成脂質需要ATP的參與，因此脂代謝異常和細胞能量穩態失衡都可能導致胰島素信號傳導的干擾和阻礙，從而誘發IR，兩指標相互影響，相互促進。

3 脂聯素與老年T2DM合并冠心病的關系

3.1 脂聯素的概念和機制

脂聯素是由脂肪細胞分泌的一種肽類活性物質，通過結合球型脂聯素結合受體（adipo R1）和全長脂聯素結合受體（adipo R2）發揮其生物效應，其通過介導腺苷酸激活蛋白激酶等信號通路，增加胰島素敏感性。已有研究證實脂聯素可有效抑制內源性糖分的生成，因此，脂聯素被認為具備抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化及抗炎的功效。

3.2 老年T2DM合并冠心病中脂聯素異常的表現和影響

老年T2DM合并冠心病中脂聯素異常的表現主要包括脂代謝紊亂、糖代謝異常、血管功能異常。血清脂聯素水平升高會導致脂質代謝紊亂，如體內三酰甘油合成增加、游離脂肪酸釋放增多等。脂聯素還能夠調節糖代謝，抑制胰島素信號通路，并抑制胰島素分泌，從而影響糖代謝調節，使糖耐量下降，IR加重。脂聯素可影響血管內皮細胞的生長和代謝，促進血管緊張素Ⅱ的釋放，抑制一氧化氮的產生和釋放，導致血管功能異常，如血管緊張性增加、血管壁動力學改變、血小板聚集增加等。

除了上述表現外，脂聯素異常還會影響老年T2DM合并冠心病的患者預后。研究顯示，脂聯素與冠心病的相關性逐漸凸顯，高脂聯素血癥時冠心病的發病率明顯升高，且高脂聯素血癥可加重心臟缺血和心肌損傷等[13]。因此，在老年T2DM合并冠心病的治療過程中，需要對異常的脂聯素指標進行評估和治療干預，以保證治療效果。

3.3 IR與脂聯素之間的關系

IR與脂聯素之間有著密切的關系，有研究表明，脂聯素可以影響胰島素信號轉導通路，如抑制胰島素受體自酰化、促進IRS-1的降解等，從而降低胰島素的敏感性和效應。此外，脂聯素還能夠抑制葡萄糖轉運，促進三酰甘油合成和釋放，增加肝臟糖異生，從而加重IR的程度。有研究提示，老年T2DM合并冠心病患者中IR與脂聯素水平具有相關性。

IR和脂聯素之間的關系是相互促進、相互影響，在代謝和激素調控中都起到至關重要的作用。IR可以誘發脂聯素異常[14-15]，而脂聯素異常也可以加重IR的程度，二者交互作用可能導致多種代謝性疾病，如T2DM、高血壓、脂肪肝、冠心病等。降低IR、控制高血糖和高脂血癥，及時干預脂聯素及其相關因素，可以有效預防和治療老年T2DM合并冠心病的發生和發展。

4 相關研究進展和未來展望

4.1 IR、脂代謝和脂聯素的相關性研究現狀

IR、脂代謝和脂聯素的相關性是當前糖尿病相關研究的熱點之一。有研究表明，T2DM患者的IR狀態下，體內游離脂肪酸將會釋放增加，導致三酰甘油合成和脂肪酸合成增加，同時脂肪酸氧化降低，從而使體內脂質代謝紊亂，在此過程中還會產生各項脂蛋白代謝異常癥狀如HDL-C水平降低、LDL-C水平升高等[16-17]。脂聯素在胰島素敏感性調節中也扮演著十分重要的角色，高脂聯素血癥通過增加機體IR的發生率和程度從而影響胰島素受體自酰化和IRS-1的降解等胰島素信號轉導通路，破壞胰島素在體內的正常生理作用。同時高脂聯素血癥可導致脂代謝紊亂，如增加三酰甘油合成和釋放，降低葡萄糖轉運，進而引起肝臟的脂肪變性，提升了肝硬化發病率。

當前，針對這些關系的研究主要集中在如何通過改善IR和脂代謝來預防和治療T2DM、高血壓、心腦血管疾病等代謝性疾病[18]。其中，脂聯素被視為一種潛在的治療靶點，因為其既參與脂代謝，也影響胰島素敏感性，因此，可以通過干預脂聯素起到改善代謝狀態、降低疾病發生率的作用。

4.2 未來研究方向

糖尿病與心血管事件的發生具有重要的相關性，心血管事件是糖尿病患者的主要死亡原因。而糖尿病患者的IR與脂質代謝指標和脂聯素水平密切相關，其可作為評價老年糖尿病患者病情發展、預后以及預測心血管事件發生率的重要參考，同時這也為治療2型老年糖尿病并發冠心病患者提供了相關的理論基礎。為了進一步研究脂聯素與冠心病在老年糖尿病患者中的關系，在未來的研究中需進行更大樣本量的研究，對患者進行長期隨訪，進一步探索脂聯素與老年T2DM合并或不合并冠心病的影響作用與因素分析。

因此，未來在IR、脂代謝和脂聯素相關性方面的研究有以下幾個方向：①確定IR、脂代謝和脂聯素之間的調控機制。盡管已經有很多研究證明這三者之間存在著密切的關系，但具體的調控機制還不夠清晰。未來的研究可以通過比較不同代謝狀態下的組學、轉錄組和表觀組等數據，揭示可能的分子機制，并進一步驗證其作用效應。②開發新的藥物干預靶點。IR、脂代謝和脂聯素異常是眾多代謝性疾病的共同特點。未來的研究可以通過對這些靶點的研究，研發新的藥物。對脂聯素的小分子激動劑和抑制劑是研究的熱點之一，療效和安全性的臨床研究需要在未來深入開展。③研究不同人群IR、脂代謝和脂聯素的差異性。不同人群之間在代謝方面存在明顯的差異，未來可以研究在不同性別、年齡、代謝狀態等人群中IR、脂代謝和脂聯素之間的差異性，并探究其機制。④發展更準確、實用的診斷方法。目前，臨床上對于IR、脂代謝和脂聯素的診斷主要依靠排除法和定量檢測。未來可以向更準確和實用的分子標志物和影像學方法方向發展，為臨床診斷提供更加可靠的依據[19]。

綜上所述，未來在IR、脂代謝和脂聯素相關性方面的研究將有望深化對代謝性疾病的認識，并為預防和治療提供更有效的策略。