腦白質(zhì)變化與多發(fā)性硬化癥的研究進(jìn)展

李邦靜 巨紅燕 唐珊珊

四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是一種慢性、自身免疫性疾病，主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括腦、脊髓和視神經(jīng)［1］。患者典型癥狀包括視力下降、肢體無力、感覺異常、平衡障礙等，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致行動(dòng)障礙和失能［2］。而MS發(fā)病率隨著地理位置不同而有所差異，歐美國(guó)家的發(fā)病率較高，而亞洲地區(qū)的發(fā)病率相對(duì)較低。目前MS 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但大量研究表明，腦白質(zhì)變化在該病的發(fā)展中起到了重要作用［3-5］。患者腦白質(zhì)中出現(xiàn)的多處炎癥和病變破壞髓鞘和神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)傳遞異常，最終發(fā)展為MS。目前，對(duì)于MS的研究仍在不斷深入，但腦白質(zhì)變化與MS 的關(guān)系鮮有報(bào)道，本綜述基于腦白質(zhì)變化與MS的關(guān)系，了解該病的病因和發(fā)展，為其治療和預(yù)防提供新的思路和方法。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 血流動(dòng)力學(xué)改變MS 作為一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，引起了越來越多的關(guān)注，因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且病程長(zhǎng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［6］。早期的診斷和治療是緩解病情和減輕病人痛苦的關(guān)鍵。腦白質(zhì)變化是MS的早期表現(xiàn)之一，在早期診斷和治療過程中對(duì)腦白質(zhì)變化的觀察和評(píng)估尤為重要。MS 的發(fā)病過程與腦的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)有關(guān)，且患者往往容易出現(xiàn)腦灰質(zhì)和白質(zhì)的血流動(dòng)力學(xué)異常，這些異常可能會(huì)引起腦組織缺氧和萎縮等病理變化［7］。同時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)異常與疾病的嚴(yán)重程度和病情進(jìn)展有關(guān)［8］。

MS的發(fā)展與血流動(dòng)力學(xué)改變密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生異常時(shí)，會(huì)攻擊自身的免疫組織，影響免疫系統(tǒng)穩(wěn)定，而受到攻擊的髓鞘和神經(jīng)元又會(huì)導(dǎo)致腦白質(zhì)病變［9］。此外，MS 患者存在的遺傳因素可能與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)［10］。總之，血流動(dòng)力學(xué)的改變?yōu)镸S發(fā)生腦白質(zhì)變化的一項(xiàng)關(guān)鍵因素。

1.2 線粒體假說隨著研究的深入人們逐漸認(rèn)識(shí)到線粒體功能紊亂和線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展和情況中的作用。因此一項(xiàng)新的假說即“線粒體假說”正在成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

首先，MS 患者的腦白質(zhì)發(fā)生了明顯的變化，包括神經(jīng)髓鞘破壞和軸突變性，導(dǎo)致嚴(yán)重的感覺和運(yùn)動(dòng)障礙［11］。線粒體功能障礙是導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)作的重要原因，由于線粒體是細(xì)胞內(nèi)的小器官，可有效產(chǎn)生能量和維持細(xì)胞正常功能，且線粒體內(nèi)部含有線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）作為細(xì)胞內(nèi)能量合成的主要場(chǎng)所，為MS發(fā)生腦白質(zhì)變化提供能量供給［12］。因此，線粒體的功能異常和mtDNA 的突變均與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，特別是當(dāng)線粒體無法完成能量供給時(shí)，細(xì)胞膜離子通道發(fā)生逆轉(zhuǎn)，觸發(fā)細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制。線粒體功能異常和mtDNA 的突變直接影響神經(jīng)元的凋亡，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展的重要因素之一［13］。多項(xiàng)研究［14-17］表明，MS 患者通常存在線粒體功能障礙和mtDNA 突變。MS 患者的線粒體結(jié)構(gòu)通常縮小、密度降低，其結(jié)構(gòu)的異常也與疾病的嚴(yán)重程度存在正相關(guān)關(guān)系，且mtDNA水平明顯高于健康人的腦組織。因此，MS的發(fā)病與線粒體功能障礙和mtDNA 突變之間密切關(guān)聯(lián)。

人們?cè)絹碓角逍颜J(rèn)識(shí)到“線粒體假說”的重要性，同時(shí)由于線粒體在其神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用也變得越來越明顯，這一假說可能會(huì)指導(dǎo)神經(jīng)科學(xué)研究的更多領(lǐng)域，未來需要更多針對(duì)線粒體功能的研究，以更好地了解各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展和狀況。

1.3 血腦屏障破壞MS 作為一種影響神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，除血流動(dòng)力學(xué)改變和“線粒體假說”外，結(jié)合其發(fā)病的病因，血腦屏障的破壞也是導(dǎo)致MS發(fā)生的主要因素之一［18］。由于腦白質(zhì)是神經(jīng)系統(tǒng)中的重要成分，其主要由神經(jīng)纖維、神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成。腦白質(zhì)的損傷和變化是一種普遍的病變現(xiàn)象，腦白質(zhì)中的病理性炎癥反應(yīng)和病理性凝集物沉積促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)纖維損傷，從而導(dǎo)致一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如視力障礙、肢體無力、感覺異常等［19］。也有研究認(rèn)為，MS 患者通常伴隨著血腦屏障的破壞，血腦屏障具有非常特殊的生理結(jié)構(gòu)和生物學(xué)機(jī)制，其包含的血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和星形膠質(zhì)細(xì)胞均通過交互作用維持了血腦屏障的完整性和穩(wěn)定性［20］。MS患者的血腦屏障普遍被破壞，很可能是由于炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)在屏障處引發(fā)了一系列的反應(yīng)，導(dǎo)致外來物質(zhì)如細(xì)胞、蛋白質(zhì)、藥物和毒素等自由進(jìn)入腦組織，引起更多的炎癥反應(yīng)和腦損傷［21］。因此血腦屏障的破壞是導(dǎo)致MS 發(fā)生和發(fā)展的主要關(guān)鍵因素。臨床治療可以根據(jù)上述機(jī)制，針對(duì)性采取治療措施促進(jìn)MS 患者的康復(fù)和控制病情的發(fā)展。目前抑制炎癥和促進(jìn)神經(jīng)再生的治療方法正在逐漸得到應(yīng)用，而更有效的治療方法和策略需要進(jìn)一步的研究。

1.4 炎癥反應(yīng)學(xué)說MS 患者腦白質(zhì)中的多個(gè)斑塊反應(yīng)表明，其發(fā)病機(jī)制并不只局限于血流動(dòng)力學(xué)改變、“線粒體假說”、血腦屏障破壞，近年來醫(yī)學(xué)界提出腦白質(zhì)變化與MS的炎癥反應(yīng)學(xué)說，這一理論的提出為MS 患者腦白質(zhì)變化研究提供新的線索。由于腦白質(zhì)主要由神經(jīng)元的樹突和軸突構(gòu)成，分布于大腦和脊髓中，同時(shí)腦白質(zhì)中包含著的髓鞘，可有效保護(hù)神經(jīng)元軸突的結(jié)構(gòu)，當(dāng)髓鞘受損時(shí)，神經(jīng)元之間的信息傳遞就會(huì)受到影響，導(dǎo)致MS患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。MS 的病理學(xué)特征很有可能出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和脫髓鞘，由于免疫系統(tǒng)受到自身組織的攻擊，導(dǎo)致腦白質(zhì)連續(xù)變化，而此類攻擊可能由多種細(xì)胞因子介導(dǎo)，T細(xì)胞和B細(xì)胞的作用加強(qiáng)導(dǎo)致免疫水平的變化［22］。患者機(jī)體外部出現(xiàn)免疫應(yīng)答時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)反應(yīng)并啟動(dòng)一系列免疫反應(yīng)以應(yīng)對(duì)入侵，但MS患者的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)了對(duì)自身的異常攻擊，導(dǎo)致神經(jīng)元被破壞，同時(shí)在快速和高度特異的T和B淋巴細(xì)胞的介入下，炎癥因子被釋放后促進(jìn)了炎癥的產(chǎn)生。研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)的持續(xù)性會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)細(xì)胞在腦白質(zhì)中大量積聚，引起更多的細(xì)胞死亡和髓鞘破壞［23］。同時(shí)，也有部分學(xué)者提出，炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致局部水腫，進(jìn)一步壓迫和破壞神經(jīng)元，當(dāng)此過程發(fā)展一定程度后，就會(huì)發(fā)現(xiàn)多個(gè)神經(jīng)元和髓鞘破壞區(qū)域的斑塊。

腦白質(zhì)變化與MS 的炎癥反應(yīng)學(xué)說揭示該病發(fā)病機(jī)制的基本過程，但目前醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域在基于炎癥反應(yīng)學(xué)說的治療層面，幫助患者緩解癥狀并提高生活質(zhì)量的方法有限。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 認(rèn)知障礙MS患者臨床表現(xiàn)多樣化，主要影響有中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的腦、脊髓和視神經(jīng)等，由于自身免疫系統(tǒng)攻擊神經(jīng)元的髓鞘，導(dǎo)致信號(hào)傳遞出現(xiàn)異常，從而出現(xiàn)認(rèn)知障礙。認(rèn)知障礙不可忽視，由于腦白質(zhì)是神經(jīng)系統(tǒng)的主要結(jié)構(gòu)，組成了腦部神經(jīng)元的大部分，負(fù)責(zé)傳遞和接收神經(jīng)信號(hào)，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一系列健康問題。患者的認(rèn)知障礙包括注意力集中困難、記憶力下降和處理信息能力下降等，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量普遍較低。

認(rèn)知障礙的形成受到多種因素的影響，首先可導(dǎo)致神經(jīng)元信號(hào)傳遞受損，由于腦部神經(jīng)元樹突和軸突分布于大腦和脊髓，當(dāng)髓鞘受損時(shí)，神經(jīng)元之間的信息傳遞就會(huì)受到影響，信號(hào)傳遞失常，加重認(rèn)知障礙的發(fā)生。此外患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致信號(hào)傳遞功能失調(diào)，從而出現(xiàn)各種認(rèn)知困難的問題。大多數(shù)MS 患者在處理日常信息時(shí)會(huì)遭遇認(rèn)知方面的難題，導(dǎo)致社交和職業(yè)處理事物方面障礙［24］。在社交方面，MS 患者可能會(huì)表現(xiàn)出社交回避，且很難解釋自己的問題；在職業(yè)方面，可能會(huì)遇到一系列認(rèn)知障礙，如思維遲緩、記憶減退等問題。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，多發(fā)性硬化患者的認(rèn)知問題已經(jīng)一定程度上得到了改善。認(rèn)知訓(xùn)練可改善多發(fā)性硬化患者的認(rèn)知能力，從而減輕認(rèn)知障礙癥狀，增強(qiáng)工作和生活的能力。另有研究［25］發(fā)現(xiàn)，通過參與包括記憶訓(xùn)練、注意力訓(xùn)練等在內(nèi)的認(rèn)知訓(xùn)練，可幫助患者解決一系列認(rèn)知問題并提高其生活質(zhì)量。

多發(fā)性硬化患者面臨著身體和認(rèn)知問題，主要由神經(jīng)元信號(hào)傳遞的失調(diào)和腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致，但可以通過認(rèn)知訓(xùn)練和各種治療手段來改善，及早治療和預(yù)防的重要性也日益受到重視。

2.2 情感障礙MS 患者的除了在認(rèn)知層面出現(xiàn)障礙外，另一種障礙表現(xiàn)在情感層面。抑郁和焦慮是MS患者常見的情感障礙。多年來，專家學(xué)者致力于探究MS對(duì)患者情感行為的影響，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)變化是導(dǎo)致MS 患者情感障礙的主要原因。腦白質(zhì)變化對(duì)情感行為的影響主要表現(xiàn)有抑郁、焦慮、情感冷淡、決策能力減弱等［26］。影響MS 患者情感障礙的主要因素是腦白質(zhì)的病變程度和影響的區(qū)域。在大多數(shù)情況下，抑郁和焦慮是與腦白質(zhì)的前額葉、額下回及顳葉的病變有關(guān)；部分MS患者會(huì)出現(xiàn)情感冷淡的癥狀。這種情況也與腦白質(zhì)損傷有關(guān)。當(dāng)腦白質(zhì)的縱向支撐系統(tǒng)受到破壞時(shí)，導(dǎo)致大小腦和額葉系統(tǒng)的紊亂，影響情感的表達(dá)和體驗(yàn)。決策能力是一種重要的社會(huì)行為，腦白質(zhì)的環(huán)形結(jié)構(gòu)可以影響多種決策行為，如學(xué)習(xí)、記憶和注意力，因此，MS 患者更容易做出錯(cuò)誤決策。

MS 患者的情感障礙往往并非生理性病變導(dǎo)致的直接不良反應(yīng)，而是經(jīng)過腦白質(zhì)的支配、修復(fù)和整合過程而引起的，此類影響由病變的程度決定。臨床治療需理解MS患者病情與情感修復(fù)之間的關(guān)系，以及情感修復(fù)的機(jī)制，采用個(gè)體化的方法，結(jié)合藥物、物理、心理和行為治療等治療手段，針對(duì)不同癥狀采用相應(yīng)的治療方法，提高M(jìn)S患者的生活質(zhì)量。

3 影像學(xué)表現(xiàn)

3.1 常規(guī)磁共振成像（MRI）MS 具有復(fù)雜多變的臨床和病理表現(xiàn)，使得其診斷和治療十分困難。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，MRI技術(shù)已成為MS常規(guī)檢查的重要手段之一，通過對(duì)腦白質(zhì)變化的分析可以幫助醫(yī)學(xué)研究學(xué)者更快、更準(zhǔn)確地診斷疾病。

腦白質(zhì)由于主要含有神經(jīng)膠質(zhì)及其細(xì)胞延伸出的髓鞘，因此在MRI 成像中呈現(xiàn)出深淺不一的白色。而MS 病人的腦白質(zhì)通常出現(xiàn)多發(fā)的深入性和彌漫性稱為“小斑點(diǎn)”（T2高信號(hào)）的改變，且這些改變通常表示病灶的分布和嚴(yán)重程度，與診斷、預(yù)測(cè)與治療之間的各種關(guān)系存在密切聯(lián)系。研究表明［27］，MRI檢查對(duì)于MS的常規(guī)診斷發(fā)揮了重要角色，主要包括在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的識(shí)別，如顱內(nèi)腫瘤、急性腦梗死、腦囊腫等；明確病灶的位置、數(shù)目，尤其是微小病灶；評(píng)估病灶對(duì)周邊組織的侵襲程度和形態(tài)特征；定期檢查以判斷治療效果及病情的變化。MRI檢查能夠?qū)S患者的腦白質(zhì)進(jìn)行定量化分析，并可根據(jù)病情來確定治療方案，通過對(duì)MS患者病灶的大小和形態(tài)隨時(shí)間變化進(jìn)行評(píng)估，尤其是在治療前后的比較中可以清晰地顯示出病變的恢復(fù)、進(jìn)展或穩(wěn)定情況，從而幫助臨床醫(yī)師更準(zhǔn)確地評(píng)估病情的變化。另外，MRI 檢查還能夠確定患者的不同類型MS。對(duì)于初發(fā)型MS患者，MRI檢查可以提示是否存在再發(fā)性MS（relapsing remitting MS，RRMS）的癥狀和病灶，還可對(duì)繼發(fā)性進(jìn)展型MS（secondary progressive MS，SPMS）或原發(fā)性進(jìn)展型MS（primary progressive MS，PPMS）進(jìn)行預(yù)測(cè)。此外，MRI 還可以用于判斷病人是否出現(xiàn)MS后繼發(fā)性神經(jīng)元夾縫癥。

MRI檢查已成為MS常規(guī)檢查的重要手段之一，其對(duì)腦白質(zhì)變化的分析不僅能夠準(zhǔn)確診斷病情況，也能為隨訪治療提供重要參考。而隨著MRI技術(shù)的不斷進(jìn)步，MRI檢查將朝著更加快速、精準(zhǔn)、可靠的方向發(fā)展，從而為MS治療提供更科學(xué)、更先進(jìn)的支持。

3.2 經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial colour Doppler sonography，TCDS）MS 的主要癥狀包括視力障礙、肢體麻木、癱瘓、感覺異常和認(rèn)知障礙等。據(jù)估計(jì)，全球有超過250萬MS患者。然而，實(shí)際上仍然有很多MS患者尚未得到正確的診斷。因此，尋找一種非侵入性，準(zhǔn)確診斷MS的方法成為了很多專家的研究重點(diǎn)，而經(jīng)顱多普勒超聲成為有效的診斷技術(shù)之一。

經(jīng)顱多普勒超聲是通過頭皮和顱骨向下傳遞超聲波來評(píng)估大腦血流的一種無創(chuàng)技術(shù)，可有效提供有關(guān)腦部的異常血流情況的信息，包括血流速度、血流阻力和血管直徑等，對(duì)于MS 患者的診斷尤為重要。MS 患者的腦白質(zhì)中存在異常的血管結(jié)構(gòu)和功能，可以通過評(píng)估異常血流來提供有關(guān)MS診斷的重要信息。然而，經(jīng)顱多普勒超聲的主要缺點(diǎn)取決于操作員對(duì)顱骨穿透位點(diǎn)的準(zhǔn)確性和對(duì)超聲探針的正確使用，依賴于像腦室和容積的解剖結(jié)構(gòu)的影響，這可能限制了其在MS的診斷中的使用。

經(jīng)顱多普勒超聲技術(shù)在MS 的診斷中存在一定的限制，但仍是一種極具前景的非侵入性方法。通過評(píng)估腦白質(zhì)中的血液流動(dòng)情況，經(jīng)顱多普勒超聲技術(shù)可以為臨床提供更準(zhǔn)確和更詳盡的多發(fā)性硬化診斷依據(jù)。隨著技術(shù)水平的提升，經(jīng)顱多普勒超聲技術(shù)有望成為MS 診斷和治療中的重要的檢查技術(shù)之一。

3.3 磁共振擴(kuò)散張量成像（diffusiontensor imaging，DTl）MS的辨識(shí)常常依賴于磁共振成像技術(shù)，尤其是DTI。大量研究表明，腦白質(zhì)變化是MS 患者常見的一種特征，主要是指腦內(nèi)白質(zhì)損傷區(qū)域的擴(kuò)散性變化。根據(jù)已有研究，腦白質(zhì)成分在MS的病理學(xué)變化中起到了至關(guān)重要的作用，其在炎癥和免疫反應(yīng)的背景下由于神經(jīng)元和髓鞘受到攻擊而發(fā)揮作用。DTI 是一種用于非侵入性評(píng)估組織微結(jié)構(gòu)的重要成像技術(shù)，可測(cè)量水分子的自由擴(kuò)散特性，還可測(cè)量纖維束的定向性、纖維束的束散度和纖維束的通量等，由此得到包括不同腦區(qū)域內(nèi)的纖維束特異性信息，包括白質(zhì)纖維。通過使用DTI 技術(shù)，了解MS 患者的腦白質(zhì)成分，并跟蹤病變的發(fā)展。使用DTI技術(shù)可同時(shí)測(cè)定擴(kuò)散張量（diffusion tensor，DT）的特定參數(shù)，如縱切（axial diffusivity，AD）和橫切（radial diffusivity，RD）擴(kuò)散系數(shù)。AD表示沿著纖維束方向的分子擴(kuò)散效應(yīng)，而RD則提示沿著正交于纖維束方向的分子擴(kuò)散。同時(shí)，根據(jù)DTI 測(cè)量的縱切和橫切擴(kuò)散系數(shù)，還可計(jì)算出平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）和各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）。通過DTI 技術(shù)的應(yīng)用，一些研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)得出一些關(guān)于MS與腦白質(zhì)變化之間的關(guān)系的結(jié)論。MS 患者的腦白質(zhì)與正常對(duì)照組相比存在縱切擴(kuò)散率的降低，橫切擴(kuò)散率的升高，平均擴(kuò)散系數(shù)和各向異性的明顯改變。這說明隨著MS的發(fā)展，腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)在一定程度上遭受了影響，這可能是由于脫髓鞘或其他因素引起的神經(jīng)元破壞所導(dǎo)致的。

DTI成像技術(shù)在評(píng)估MS患者腦白質(zhì)變化方面可以提供有關(guān)其微結(jié)構(gòu)的詳細(xì)信息，從而幫助了解MS的病理學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)損傷的發(fā)展，并指導(dǎo)臨床治療。該技術(shù)對(duì)于開發(fā)針對(duì)MS的個(gè)體化治療、早期的病情診斷及預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展也具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。隨著該成像技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，DTI 技術(shù)將在MS的研究和治療方面發(fā)揮更加重要的作用。

4 展望

MS患者腦白質(zhì)變化嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其發(fā)病機(jī)制多樣，目前已有的學(xué)說有血流動(dòng)力學(xué)改變、線粒體假說、血腦屏障破壞、炎癥反應(yīng)假說等，但尚無確切的定論證明MS與腦白質(zhì)變化的關(guān)聯(lián)性，未來需要對(duì)發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步的深入研究；其次，MS 患者臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)認(rèn)知和情感方面障礙，腦白質(zhì)變化與多種心理學(xué)相關(guān)癥狀存在有關(guān)，今后臨床研究應(yīng)涉及多個(gè)方向，從患者行為、心理等層面多方入手，探究MS 患者腦白質(zhì)變化與臨床特征的關(guān)聯(lián)；影像學(xué)監(jiān)測(cè)手段有常規(guī)MRI、經(jīng)顱多普勒超聲、磁共振擴(kuò)散張量成像等，期待未來有更加精準(zhǔn)的科技手段，進(jìn)行多領(lǐng)域合作，早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防，延緩認(rèn)知損害的進(jìn)展及指導(dǎo)進(jìn)一步的治療工作。