阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性分析

徐磊榮　于靜

【摘要】? 目的? ? 研究阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效及安全性。方法? ? 選取2020年2月—2021年2月于鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院治療的100例晚期NSCLC患者，隨機分為單抗治療組和聯(lián)合治療組各50例，單抗治療組在常規(guī)治療方案基礎上使用卡瑞麗珠單抗治療，聯(lián)合治療組在單抗治療組基礎上聯(lián)合阿帕替尼治療，2組患者均治療3個月。統(tǒng)計2組患者中位無進展生存期（PFS），比較2組臨床療效，治療前后血清腫瘤標志物水平[癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-Ag）、糖類抗原125（CA125）]，生活質量，藥物不良反應發(fā)生率。結果? ? 聯(lián)合治療組患者中位PFS為13.51個月，單抗治療組患者中位PFS為9.46個月；聯(lián)合治療組患者疾病控制率（DCR）明顯高于單抗治療組（P<0.05）。治療3個月后，2組患者CEA、SCC-Ag、CA125水平明顯低于治療前，且聯(lián)合治療組低于單抗治療組（P<0.05）；FACT-L評分明顯高于治療前，且聯(lián)合治療組高于單抗治療組（P<0.05）。2組患者血小板降低、骨髓抑制、白細胞下降、惡心嘔吐、肝腎功能異常、手足綜合征、蛋白尿、脫發(fā)等藥物不良反應發(fā)生率比較無明顯差異（P>0.05）。結論? ? 阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期NSCLC患者可提高疾病控制率，有效控制腫瘤發(fā)展，且安全性良好。

【關鍵詞】? 晚期非小細胞肺癌； 療效； 阿帕替尼； 卡瑞麗珠單抗； 安全性

中圖分類號：R734.2? ? ? ? 文獻標識碼：A

文章編號：1672-1721（2023）16-0064-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.16.022

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中發(fā)病率最高的類型，由于早期缺乏典型臨床癥狀，導致確診時許多患者已發(fā)展至晚期，無法通過手術切除腫瘤，因此臨床治療晚期NSCLC仍以化學治療為主，但常規(guī)鉑類藥物療效不甚理想[1-2]。卡瑞麗珠單抗是我國首個獲批的程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑，可經激活晚期NSCLC患者自身抗腫瘤免疫系統(tǒng)，提高機體抗腫瘤免疫力，達到抗腫瘤作用[3]。阿帕替尼是小分子靶向治療藥物，多用于晚期胃癌的靶向治療，可抑制機體內皮細胞增殖，阻斷腫瘤血管生成，延緩腫瘤生長速度[4]。研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞麗珠單抗與阿帕替尼作用機制互補。本研究以阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期NSCLC患者，效果滿意，報告如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取2020年2月—2021年2月于鹽城市亭湖區(qū)人民醫(yī)院治療的100例晚期NSCLC患者，隨機分為單抗治療組和聯(lián)合治療組，各50例。單抗治療組中男26例，女24例；年齡27～69歲，平均年齡（48.79±13.05）歲；NSCLC病理分型：鱗癌12例，腺癌13例，大細胞癌9例，腺鱗癌7例，其他9例；臨床分期：Ⅲ B/C期12例，Ⅳ期38例。聯(lián)合治療組中男27例，女23例；年齡29～65歲，平均年齡（48.01±12.76）歲；NSCLC病理分型：鱗癌11例，腺癌13例，大細胞癌10例，腺鱗癌6例，其他10例；臨床分期：Ⅲ B/C期11例，Ⅳ期39例。2組患者一般資料比較無明顯差異（P>0.05）。

納入標準：確診為晚期NSCLC[5]；既往接受過一線以上治療；病情穩(wěn)定，預計生存時間>3個月；至少有一個可測量病灶；未接受放療者；簽署知情同意書。排除標準：表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）等驅動基因陽性；合并肝腎功能不全等嚴重疾病；合并其他原發(fā)腫瘤；合并感染性疾病；依從性差，無法配合治療者。

1.2? ? 方法

1.2.1? ? 單抗治療組? ? 單抗治療組在常規(guī)治療方案基礎上使用卡瑞麗珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20190027，規(guī)格200 mg）200 mg靜脈滴注，每3周注射1次，連續(xù)治療3個月。

1.2.2? ? 聯(lián)合治療組? ? 聯(lián)合治療組在單抗治療組基礎上聯(lián)合使用阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規(guī)格0.25 g）1片/d口服，連續(xù)治療3個月。

1.3? ? 觀察指標? ? （1）臨床療效：使用世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[6]評估臨床療效，分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤減小≥1/2；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤減小1/2以下或增大1/4以下；疾病進展（PD）：腫瘤增大1/4以上或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）中位無進展生存期（PFS）：指患者開始治療至疾病進展或死亡的時間。（3）生活質量：使用肺癌患者生存質量測定量表（FACT-L）[7]評估，包含生理狀態(tài)7項、社會/家庭狀態(tài)7項、感情狀態(tài)6項、功能狀態(tài)7項、附加關注9項，使用5級評分法計0～4分，正向計分項以一點也不為0分，非常為4分，負向計分項以一點也不為4分，非常為0分，分數(shù)越高表示患者生活質量越好。（4）分別在治療前后取2組患者空腹靜脈血，使用免疫發(fā)光法檢測血清癌胚抗原（CEA）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-Ag）、糖類抗原125（CA125）。（5）統(tǒng)計治療3個月內2組患者藥物不良反應（血小板降低、骨髓抑制、白細胞下降、惡心嘔吐、肝腎功能異常、手足綜合征、蛋白尿、脫發(fā)）發(fā)生率。

1.4? ? 統(tǒng)計學方法? ? 使用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，采用χ²檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? ? 結果

2.1? ? 臨床療效、中位PFS? ? 聯(lián)合治療組中位PFS為13.51個月，單抗治療組中位PFS為9.46個月。聯(lián)合治療組DCR高于單抗治療組（P<0.05），見表1。

2.2? ? 血清腫瘤標志物水平? ? 2組治療前血清腫瘤標志物差異不明顯（P>0.05）；治療3個月后，2組CEA、SCC-Ag、CA125水平均低于治療前，且聯(lián)合治療組低于單抗治療組（P<0.05），見表2。

2.3? ? 生活質量? ? 2組治療前生活質量比較差異不明顯（P>0.05）；治療3個月后，2組FACT-L各項評分均高于治療前，且聯(lián)合治療組高于單抗治療組（P<0.05），見表3。

2.4? ? 藥物不良反應發(fā)生情況? ? 治療3個月內，2組各藥物不良反應發(fā)生率無明顯差異（P>0.05），見表4。

3? ? 討論

免疫抑制劑可激發(fā)機體免疫功能，抑制晚期癌癥進展[8]。卡瑞麗珠單抗為單克隆抗體免疫抑制劑，可與PD-1結合從而定向抑制PD-1通路，調節(jié)T淋巴細胞，激發(fā)晚期NSCLC患者自身免疫系統(tǒng)，起到抗腫瘤作用。卡瑞麗珠單抗可提高腫瘤細胞氧合程度和放射敏感度，加快腫瘤細胞凋亡。但晚期NSCLC患者自身免疫功能低下，單純使用卡瑞麗珠單抗難以達到理想的效果[9]。阿帕替尼為口服小分子抗血管生成劑，可抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF結合信號通路，從而有效抑制腫瘤血管生成[10]。本研究中，聯(lián)合治療組中位PFS比單抗治療組長，DCR高于單抗治療組（P<0.05）；治療3個月后，聯(lián)合治療組CEA、SCC-Ag、CA125水平低于單抗治療組（P<0.05）。說明阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期NSCLC能有效控制腫瘤發(fā)展，降低血清腫瘤標志物水平，延長患者生存期。究其原因，惡性腫瘤的生長發(fā)育依賴于腫瘤新生血管生長，而新生血管生成受到血管生成誘導因子、抑制因子等物質控制；其中VEGF類物質在新生血管生成中發(fā)揮重要作用，可促進細胞有絲分裂和新生血管形成，VEGF受體-2（VEGFR-2）經VEGF激活后，可進行磷酸化反應，引發(fā)機體信號轉導反應，促進細胞分裂、增殖、轉移，從而影響腫瘤細胞發(fā)育[11]。阿帕替尼為VEGFR-2靶向藥物，靶向抑制VEGFR-2中的三磷酸腺苷（ATP），從而抑制、阻斷VEGFR-2磷酸化和信號傳導，并抑制血管內皮細胞分裂增殖；此外，還可通過調節(jié)線粒體誘導晚期NSCLC患者腫瘤細胞死亡，因此可有效抑制腫瘤生長發(fā)育。CEA、CA125為廣譜性腫瘤標志物，在多種腫瘤中高度表達，可用于判斷惡性腫瘤治療效果；SCC-Ag為人體鱗狀上皮細胞癌組織中表達的糖蛋白之一，可用于判斷晚期NSCLC患者腫瘤細胞生長情況。阿帕替尼治療晚期NSCLC患者通過阻斷腫瘤新生血管生長從而控制腫瘤生長發(fā)育，且可降低血管通透性，促使血管正常化，以減弱腫瘤微環(huán)境的免疫抑制作用，改善腫瘤免疫微環(huán)境，配合卡瑞麗珠單抗可提高晚期NSCLC患者自身免疫功能對抗腫瘤細胞，從而有效控制、殺死腫瘤細胞，降低血清腫瘤標志物水平。

晚期NSCLC患者使用藥物治療可有效控制腫瘤發(fā)展，改善身體狀況，從而提高其生活質量，但藥物治療不良反應發(fā)生風險較高。卡瑞麗珠單抗雖可有效控制晚期NSCLC患者自身免疫功能達到抗腫瘤效果，但其也會造成較多免疫相關不良反應，增加肝腎負擔。本研究中，治療3個月后，聯(lián)合治療組FACT-L評分高于單抗治療組（P<0.05），2組各藥物不良反應發(fā)生率無明顯差異（P>0.05）。說明阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期NSCLC患者不增加藥物不良反應發(fā)生風險，有利于提高患者生活質量。聯(lián)合治療在調節(jié)晚期NSCLC患者自身免疫功能基礎上，通過抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤細胞生長發(fā)育營養(yǎng)物質來源，有效控制腫瘤細胞生長，且可起到一定的誘導腫瘤細胞凋亡作用，并減弱腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，從而減輕晚期NSCLC對患者身體的影響，改善患者身體狀態(tài)，提高生活質量。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期NSCLC患者可有效控制腫瘤發(fā)展，降低血清腫瘤標志物水平，且不增加藥物不良反應發(fā)生風險，有利于提高患者生活質量，具有臨床推廣價值。

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（收稿日期：2023-03-19）