基于OpenFDA對(duì)匹伐他汀的不良反應(yīng)挖掘與分析

韋國(guó)麗　黃美琳　蘭鴻章

【摘要】? 目的? ? 利用美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目（the US Food and Drug Administration Public Data Open Project，OpenFDA）檢索匹伐他汀的不良反應(yīng)報(bào)告并進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供參考。方法? ? 利用OpenFDA數(shù)據(jù)庫(kù)中的ADR端點(diǎn)交互式圖表板塊中的應(yīng)用程序接口功能，對(duì)匹伐他汀在2004年—2021年7月的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果? ? 共檢索到匹伐他汀相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告1 639份，主要為男性、老年患者，上報(bào)不良反應(yīng)的職業(yè)分布以醫(yī)師等醫(yī)務(wù)人員為主，約占總數(shù)的80%。ADR上報(bào)國(guó)家主要為日本和美國(guó)，用藥的適應(yīng)證主要為高血壓、血脂異常等心血管類疾病；不良反應(yīng)主要為惡心、腹瀉、食欲減退等胃腸道系統(tǒng)反應(yīng)，其次是乏力、發(fā)熱等全身反應(yīng)，基本與藥品說明書記載的吻合，但仍發(fā)掘出肺炎、間質(zhì)性肺炎、呼吸困難等藥品說明書中未記載的不良反應(yīng)。結(jié)論? ? 基于OpenFDA大數(shù)據(jù)庫(kù)可方便快捷地對(duì)匹伐他汀的ADR相關(guān)信息進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考。

【關(guān)鍵詞】? 匹伐他汀；不良反應(yīng)；美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局公共數(shù)據(jù)庫(kù)；挖掘/分析

Data mining and analysis of the adverse drug reactions for Pitavastatin on Open FDA

Wei Guoli，Huang Meilin，Lan Hongzhang. The People's Hospital of Hechi City，Hechi，Guangxi? 547000

【Abstract】? Objective? ? To detect and evaluate the signal of adverse drug reactions of pitavastatin from the US Food and drug administration public data open project（OpenFDA），so as to provide references for the rational use of this drug in clinical practices. Methods? ? To use the API function in the interactive chart section of the ADR endpoint in the OpenFDA database to analyze the adverse drug reactions（ADR）of pitavastatin from January 2004 to July 2021. Results? ? A total of 1 639 reports of adverse reactions related to pitavastatin，the adverse reactions population was concentrated.About 80% of the reporting occupations were doctors and other-health professionals.Most of the ADR occurred in Japan and the United States.The main indications for the drug were cardiovascular diseas such as hypertension and dyslipidemia.The ADR are mainly gastrointestinal system reactions such as nausea，diarrhoea，anddecreased appetite，followed by systemic reactions such as malaise and pyrexia，which are basically consistent in the drug instructions.However，pneumonia，interstitial lung disease，and dyspnoea not recorded in the drug instructions.Conclusions? ? It is convenient and quick to mining and analysis the adverse reactions of pitavastatin based on the open FDA database，which provides references for the rational use of this drug in clinical practices.

【Key Words】? Pitavastatin；Adverse reactions；OpenFDA；Excavation/analysis

中圖分類號(hào)：R969.3? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）10-0117-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.10.037

他汀類藥物是一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，主要機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶 HMG-CoA還原酶在肝臟的合成，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白（LDL-C）受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低，是目前臨床上使用最廣泛的降脂藥物，且是心腦血管疾病一級(jí)及二級(jí)預(yù)防的重要藥物。常用品種有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等，不同種類、不同劑量的他汀類藥物降低膽固醇及LDL-C的幅度不一樣。盡管他汀類藥物單獨(dú)使用安全性良好，長(zhǎng)期使用也有較好的耐受性，但是在特殊人群中或合并用藥時(shí)仍會(huì)出現(xiàn)相關(guān)不耐受等不良反應(yīng)，且不同種類的他汀類藥物的不良反應(yīng)因其吸收、生物利用度、血漿蛋白結(jié)合率、排泄和親脂性方面不同而有所不同[1-3]。匹伐他汀是第三代新型他汀類藥物，1999年11月在日本注冊(cè)，2003年7月獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，之后于2009年8月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，同年中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）也批準(zhǔn)其在中國(guó)上市。匹伐他汀不同于其他他汀類藥物，其血漿蛋白結(jié)合率為 96% ，在肝中廣泛分布，有顯著的肝腸循環(huán)，故只需要較小劑量就能發(fā)揮治療作用。研究表明[4-9]其不易與其他藥物產(chǎn)生相互作用，具有較高的安全性，尤其適合特殊人群；但由于其入市時(shí)間較短，療效和安全性報(bào)道不多，臨床實(shí)際運(yùn)用中的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)報(bào)道不全面。因此，對(duì)該藥上市后的不良反應(yīng)進(jìn)行挖掘與分析有較大的意義。

OpenFDA是美國(guó)FDA在2014年啟動(dòng)的旨在面向公眾開放健康數(shù)據(jù)庫(kù)。該數(shù)據(jù)庫(kù)每年均可收到約150萬份不良事件信息報(bào)告，是目前世界上最主要的ADR監(jiān)測(cè)手段，反映真實(shí)世界的大量數(shù)據(jù)。基于搜索的應(yīng)用程序接口（application programming interface，API）可收集數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息，對(duì)藥物相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行全面了解與評(píng)價(jià)，為藥物的臨床使用提供更有參考價(jià)值的數(shù)據(jù)[10-11]。本文通過OpenFDA數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)匹伐他汀的藥品不良反應(yīng)進(jìn)行檢索與挖掘，以期為臨床用藥提供參考。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 資料來源? ? 本研究通過檢索OpenFDA數(shù)據(jù)平臺(tái)，收集藥品不良事件數(shù)據(jù)信息。

1.2? ? 方法? ? 利用OpenFDA數(shù)據(jù)庫(kù)的APIs 模塊，進(jìn)入藥品不良事件端口，啟用數(shù)據(jù)庫(kù)交互式圖表板塊，檢索時(shí)間段為2004年1月1日— 2021年7月22日。以“pitavastatin為檢索詞在“patient.drug.medicinalproduct”字段中檢索。然后，根據(jù)檢索需求（上報(bào)國(guó)家、性別、年齡分布、ADR 類型、ADR 臨床表現(xiàn)等）進(jìn)行檢索，獲取相應(yīng)的數(shù)據(jù)及圖表信息。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? ADR年度報(bào)告? ? 檢索結(jié)果顯示，在檢索時(shí)間段內(nèi)，F(xiàn)DA共收到1 639份關(guān)于匹伐他汀的不良反應(yīng)報(bào)告。按年度分布如圖1所示，匹伐他汀的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量從2014年開始呈現(xiàn)急劇增長(zhǎng)的趨勢(shì)，至2019年達(dá)到頂峰，為315份。

2.2? ? 患者性別及年齡? ? 匹伐他汀的1 639份ADR報(bào)告中男性828份，占50.52%；女性683份，占41.67%；未知性別128份，男性的ADR報(bào)告份數(shù)明顯多于女性。年齡分布上，老年人（≥65歲）占62%，成年人（18～64歲）占37%，未有關(guān)于未成年的數(shù)據(jù)上報(bào)。

2.3? ? 報(bào)告者職業(yè)分布? ? 匹伐他汀ADR 報(bào)告中約95%上報(bào)者填報(bào)了自己的職業(yè)情況，共1 558份。可以看出醫(yī)師是最主要的報(bào)告群體，共852份，占總數(shù)的51.98%；其次為其他醫(yī)務(wù)人員（包括藥師），共475份，占28.98%左右；其余上報(bào)的人員包括消費(fèi)者或非醫(yī)務(wù)人員、律師等，見表1。

2.4? ? ADR發(fā)生國(guó)家? ? 檢索結(jié)果顯示，日本報(bào)告的匹伐他汀不良反應(yīng)數(shù)量最多，高達(dá)61.32%，隨后是美國(guó)、西班牙、葡萄牙、韓國(guó)，見表2。

2.5? ? 藥物適應(yīng)證? ? 1 639份匹伐他汀的ADR 報(bào)告中，藥物適應(yīng)證不明確或者信息缺失的有597份，而有些報(bào)告上報(bào)的適應(yīng)證為多個(gè)。通過統(tǒng)計(jì)，其排前10位的適應(yīng)證為高血壓、血脂異常、高脂血癥等，見表3。

2.6? ? 常見ADR發(fā)生類型? ? 在上報(bào)的1 639 份匹伐他汀不良反應(yīng)報(bào)告中均明確上報(bào)了ADR 類型，且有些報(bào)告涉及多個(gè)系統(tǒng) ADR。其常見的不良反應(yīng)包括乏力、惡心、腹瀉、發(fā)熱、肌痛等，涉及多個(gè)系統(tǒng)（胃腸道系統(tǒng)、骨骼肌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)等），見表4。

2.7? ? 患者的轉(zhuǎn)歸? ? 患者發(fā)生ADR的轉(zhuǎn)歸是指截至最后觀察時(shí)間時(shí)患者轉(zhuǎn)歸的情況，但因?yàn)樯蠄?bào)的病例可不斷更新，因此可能會(huì)出現(xiàn)患者轉(zhuǎn)歸情況例次多于總報(bào)告份數(shù)，轉(zhuǎn)歸結(jié)果也可能會(huì)由于不同的觀察時(shí)間點(diǎn)不同，見表5。

3? ? 討論

從報(bào)告分布時(shí)間及報(bào)告來源來看，2014年后匹伐他汀的 ADR報(bào)告呈現(xiàn)急劇增長(zhǎng)的趨勢(shì)，這可能與2014年FDA要求生產(chǎn)商就藥物上市后應(yīng)開展相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)研究相關(guān)；2020年的ADR報(bào)告數(shù)較前下降，可能受全球新型冠狀病毒疫情的影響。在報(bào)告人員職業(yè)分布中，醫(yī)師和其他醫(yī)務(wù)人員是主要的上報(bào)人員，約占80%；表明匹伐他汀相關(guān)的ADR主要受到醫(yī)務(wù)人員的重點(diǎn)關(guān)注，而其他消費(fèi)者關(guān)注較少。數(shù)據(jù)顯示，日本和美國(guó)是匹伐他汀不良反應(yīng)報(bào)告的主要國(guó)家，原因可能是數(shù)據(jù)庫(kù)來源于美國(guó)，而匹伐他汀的生產(chǎn)商來自日本，而在其他國(guó)家上市時(shí)間較晚。報(bào)告中匹伐他汀用藥適應(yīng)證為高血壓、血脂異常、2型糖尿病等心血管疾病，因?yàn)檫@些患者往往合并血脂異常，故基本與相關(guān)適應(yīng)證符合。但值得關(guān)注的是，其中有 597例（36.42%）患者藥品使用適應(yīng)證不明，警惕該藥物在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，避免不合理用藥。匹伐他汀不良反應(yīng)主要為惡心、腹瀉、食欲減退等胃腸道系統(tǒng)不良反應(yīng)，其次是乏力、發(fā)熱等全身反應(yīng)，還有肌痛、橫紋肌溶解、肝酶升高、肝功能異常等常見ADR。通過比對(duì)藥品說明書，本文挖掘的不良反應(yīng)結(jié)果基本與匹伐他汀說明書收錄的吻合。但肺炎、間質(zhì)性肺炎、呼吸困難為說明書中未記載的不良反應(yīng)，臨床使用時(shí)也應(yīng)注意觀察患者是否出現(xiàn)上述ADR表現(xiàn)。對(duì)于患者轉(zhuǎn)歸情況中有147例死亡，37例患者存在后遺癥，提示臨床用藥中一旦發(fā)現(xiàn)疑似ADR，應(yīng)立即采取不良反應(yīng)的對(duì)癥處理措施，避免出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。總體來說，本研究結(jié)果顯示匹伐他汀相關(guān)不良反應(yīng)較輕且較為明確，具有較高的安全性，與目前大多數(shù)研究[4-9]結(jié)果一致；說明匹伐他汀是一種理想的降脂的藥物，尤其適合特殊人群。但由于價(jià)格、醫(yī)生用藥習(xí)慣問題，匹伐他汀在臨床仍作為非首選他汀類降血脂藥物。

OpenFDA是基于FAERS的自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)，為藥品不良反應(yīng)事件的大數(shù)據(jù)庫(kù)，能夠快速獲取真實(shí)世界臨床使用數(shù)據(jù)，對(duì)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)分析具有重要意義。但由于數(shù)據(jù)庫(kù)的缺陷，只能看到結(jié)果信息，無法獲取患者用藥相關(guān)的完整信息，故會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)的質(zhì)量及完整性存在一定偏倚；但合理利用分析工具對(duì)其深入研究并數(shù)據(jù)挖掘，對(duì) ADR 的監(jiān)測(cè)與研究具有重要意義。

本研究通過檢索OpenFDA 數(shù)據(jù)庫(kù)，全面挖掘分析匹伐他汀實(shí)際臨床應(yīng)用中的ADR發(fā)生情況，總體表明其安全性較高；但在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，除說明書記載的不良反應(yīng)外，還需關(guān)注肺部系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

[1]? ? 諸駿仁，高潤(rùn)霖，趙水平，等.中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[J].中華心血管病雜志，2016，44（10）：833-853.

[2]? ? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社，中華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì)，等.血脂異常基層診療指南（實(shí)踐版·2019）[J].中華全科醫(yī)師雜志，2019（5）：417-421.

[3]? ? MACH F，BAIGENT C，CATAPANO A L，et al.2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias：lipid modification to reduce cardiovascular risk[J].Eur Heart J，2020，41（1）：111-188.

[4]? ? R? tz Bravo A E，Tchambaz L，Kr? henbühl-Melcher A，et al.Prevalence of potentially severe drug-drug interactions in ambulatory patients with dyslipidaemia receiving HMG-CoA reductase inhibitor therapy[J].Drug Saf，2005，28（3）：263-275.

[5]? ? TAGUCHI I，IIMURO S，IWATA H，et al.High-Dose Versus Low-Dose Pitavastatin in Japanese Patients With Stable Coronary Artery Disease（REAL-CAD）：A Randomized Superiority Trial[J].Circulation，2018，137（19）：1997-2009.

[6] STENDER S，BUDINSKI D，HOUNSLOW N.Pitavastatin demonstrates long-term efficacy，safety and tolerability in elderly patients with primary hypercholesterolaemia or combined（mixed）dyslipidaemia[J].Eur J Prev Cardiol，2013，20（1）：29-39.

[7]? ? BRAAMSKAMP M J，STEFANUTTI C，LANGSLET G，et al.Efficacy and Safety of Pitavastatin in Children and Adolescents at High Future Cardiovascular Risk[J].J Pediatr，2015，167（2）：338-343.e5.

[8]? ? 李麗珍，周新明，王寶，等.匹伐他汀鈣與阿托伐他汀鈣治療老年性高血脂的療效比較[J].北方藥學(xué)，2020，17（10）：18-20.

[9]? ? 杜萍.匹伐他汀鈣與辛伐他汀治療老年冠心病的有效性比較[J].臨床合理用藥雜志，2021，14（20）：41-43.

[10]? ? 施雯慧，陳穎，姚捷，等.FDA公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目中屈螺酮炔雌醇片的分析研究[J].中國(guó)藥物警戒，2015，12（9）：552-555.

[11]? ? 蒙龍，唐學(xué)文，季歡歡，等.他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的信號(hào)挖掘與評(píng)價(jià)——基于美國(guó)OpenFDA公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目的數(shù)據(jù)挖掘研究[J].中國(guó)新藥雜志，2019，28（2）：244-248.

（收稿日期：2023-01-19）