兒童智力落后的病因及遺傳因素研究進展

賀九芳 綜述 汪希珂 審校

(1.貴州大學,貴州 貴陽 550025;2.貴州省人民醫院兒科,貴州 貴陽 550002)

兒童智力落后的臨床表現有智力低下、生長遲緩、身材矮小、臉型特殊等,對外界刺激相對不敏感,有語言障礙,缺乏清晰判斷事物的能力,難以遵守課堂紀律。根據相關研究,MR的患病率為1%～3%[1],在危害兒童身心健康的同時,也給社會帶來了嚴重的負擔。目前,MR的發病機制大多被認為與遺傳、環境和社會心理等多種因素有關[2],其中,染色體遺傳因素是主要致病因素,約占總發病率的15%～20%[3],具有遺傳和表型的異質性,包括各種類型的染色體異常、單基因或多基因突變以及先天性代謝異常。由于目前尚無有效的干預治療方案,所以明確病因和早期一級預防引起了研究者的廣泛關注。因此,本研究總結了MR的病因和遺傳因素,并綜述如下。

1 兒童智力落后的病因分析

1.1圍產期因素 早產、產婦生育年齡和孕期感染都是影響兒童MR的常見圍產期因素。X.Y.Zhao等[4]的研究發現,早產兒的智商發展水平與正常人沒有顯著差異,但在思維靈活性、語言理解性和運動協調性方面明顯落后于正常兒童。研究[5]發現,嬰兒出生時產婦年齡越大,孩子患MR的風險就越高。F.Z.Gong[6]的研究發現,懷孕期間感染流感或其他病毒疾病可能會導致胎兒大腦發育缺陷和先天性智力殘疾。T.N.Wang等人[7]報道,孕期母親感染會引起細胞無序增殖,引起神經細胞損傷,導致胎兒宮內發育遲緩。

1.2孕期營養不良 W.K.Yang等[8]調查發現,長期缺鐵容易影響智力發育,表現為注意力不集中、協調性差、智商低。有研究[9]表明,經過補鐵和兒童保健干預后,長期缺鐵兒童的智力水平得到了顯著改善。考慮到缺鐵對兒童智力發育有一定影響,但是經過后天干預也可以在臨床上得到改善。但有研究[10]指出,孕期營養補充不足對兒童智力發展沒有顯著影響。

1.3社會心理因素 L.L.Ma等的研究[11]中指出,母親的教育水平通過母親語言支架的特點影響幼兒的語言發展。此外,孕期母親的心理健康狀況也會影響孩子的智力發展。懷孕期間,關于不良情緒刺激,如家庭暴力、對分娩的焦慮程度、懷孕期間的情緒或懷孕期間的焦慮,會使母親的腎上腺髓質分泌相對活躍,從而增加母親體內的激素和有害化學物質的濃度,影響胎兒大腦功能的發育[12]。因此,臨床醫生應引導孕婦加強孕期健康相關教育,鼓勵家庭成員主動關愛孕婦,提供必要的社會支持。

1.4遺傳因素

1.4.1染色體數目異常 由于單個染色體的缺失或大量遺傳物質劑量的改變,只有少數染色體三體或單體胎兒能成功存活,其中最常見的是21號三體綜合征(唐氏綜合癥)和9號三體綜合征。流行病學調查[13]表明,這種疾病主要發生在活產新生兒中,發病率為1/600～1/1000,占兒童染色體病的70%～80%。目前21三體綜合征的三體重復區主要為1q42、1q32、1q32-1q42和1q44。重復病例中的重復區域也有一定差異,但所有兒童都表現為不同程度的智力低下。1q42-q44區域含有多個基因,智力障礙是其常見的臨床表現。編碼基因是結構基因的一部分,屬于絲氨酸/計算蛋白激酶家族,它通過轉錄信使RNA部分合成相應的蛋白質。既往研究[14]發現,一個DNA序列可以被編碼成幾個mRNAs,并且這個序列可以成為一個內含子,一個新的編碼序列可以在另一個mRNAs上形成。這些編碼基因可以調節胰島素和生長因子的信號通路,并參與細胞的增殖、分化和凋亡。編碼C2H2鋅指蛋白的ZBTB18基因是常染色體顯性遺傳性智能障礙22型的致病基因,可能參與嬰幼兒神經系統的生長發育。編碼FMN2基因是常染色體陰性智能障礙47型的致病基因。然而,ZBTB18基因和FMN2基因拷貝數異常的遺傳效應尚不清楚,推測其原因可能是上述兩個基因密碼為1q42三體兒童的候選基因。9號三體是新生兒中最常見的三體類型,也被稱為9p三體綜合征。兒童MR的臨床表現為頭部和面部畸形,手指和腳趾短而彎曲,指甲發育不良,生長遲緩。有學者發現,兒童MR的嚴重程度與9號染色體短臂上重復區域的位置和重復的長度密切相關[15]。DOCK8、FOXD4和VLDLR基因在9p22～9p24區域的表達與兒童智力發育有關。

1.4.2染色體拷貝數變異(CNV) 研究[16]表明,CNV與兒童認知障礙有內在聯系,染色體2q37缺失綜合征、15q13.3缺失綜合征和Xq28微重復綜合征是具有代表性的疾病類型。染色體2q37缺失綜合征是一種相對罕見的CNV類型。兒童的臨床特點是發育遲緩、肥胖、低眼壓和自閉癥,其特點是扁平的鼻子,深邃的眼睛等面部特征,以及伴有不同程度的智力低下。它的常染色體分析并不顯著,但在2q37.1 q37.3微陣列的比較基因組上卻顯示了末端缺失。15q13.3缺失綜合征是指15q13.3上的一種基因表達缺失,區域大小約1.5Mb,包括FAN1、MTMR10、TRPM1、NIR-211和KLF13等。認知障礙是其特有的臨床表現,兒童智商一般在60分左右,其中31%的兒童有明顯的自閉癥譜系疾病。研究[17]發現,15q13.3缺失是基因變異型癲癇的危險因素。在既往確診的570例癲癇患兒中,有4例被發現有智力低下,且存在15q13.3基因表達缺失現象。因此,認為15q13.3基因的某一段微缺失/重復的區域是導致兒童智力低下的敏感區域,可為臨床醫生提供一定的參考。兒童癲癇確診后進行染色體拷貝檢查,可以早期發現兒童是否存在MR的病理現象,還可以發現新的有意義的染色體拷貝數變異位點。有研究[18]發現,MECP2基因劑量與MR的嚴重程度呈正相關。染色體5q33.3 q35.1間質缺失也是一種罕見的染色體畸形病變,兒童表現為MR、發育遲緩和面部畸形。另研究[19]發現,染色體23p11.22片段中4.49Mb的微重復具有顯著的致病特征,兒童表現為MR和自閉癥。微重復區域含有FTSJI基因,該基因的突變或缺失可導致兒童MR的病理狀態。染色體18q12.3q21.1片段6.21Mb微缺失也是該病的致病原因。兒童的臨床表現為急性小頭畸形、MR、語言發育遲緩和注意力持續時間短,該片段中的SETBPI基因是OMIM的致病基因。兒童的智力殘疾是由這種基因移碼突變所導致的,但這種基因缺失導致的單倍體功能不全是否會導致中樞神經系統紊亂,還比較少見。

1.4.3單基因疾病 單基因病是指直接導致兒童MR的關鍵基因發生失調,包括單個或多個堿基缺失、插入或替換,一個或多個外顯子的缺失、插入或替換,嚴重者涉及整個基因突變,但是這種基因突變不能通過染色體核型分析來檢測,往往需要一種基因突變檢測技術,即全外顯子測序技術。Rett綜合征和MECP2相關疾病都是導致MR的單基因疾病,蛋白質2基因缺失(IQSEC2)具有許多與MR、學習障礙和注意缺陷多動障礙相關的遺傳和表型異質性。在排除早發性癲癇的前提下,存在明顯的IQSEC2缺失的MR現象。原因分析表明,這可能是由于IQSEC2基因在IQ和SEC領域的突變導致IQSEC2酶活性的部分喪失。根據最新研究[20],神經元中IQSEC2基因敲除的過程增加了神經細胞的復雜性。相反,可以認為隨著IQSEC2表達的增加,神經元的軸突變短,病理表現更致密,軸突評分更簡單,這為IQSEC2的劑量敏感性提供了一定的理論依據。既往研究[21]表明,患有巨頭癥的兒童患神經疾病的風險更高,在智力殘疾、自閉癥和巨頭癥的兒童中存在明顯的PTEN基因突變。有研究[22]發現,NSUN2智力障礙綜合征是罕見的細胞轉錄組障礙,因為它阻止適當的tRNA剪接。這種紊亂中斷細胞功能,導致RNA片段的積累,產生一系列癥狀,包括畸形相、少動癥、小頭肌和矮小,NSUN2基因是由隱性基因造成的智力障礙原因,此基因位于染色體5p上,編碼RNA甲基的蛋白質。其基因攜帶突變的第一個表兄的婚姻增加了子女障礙的可能性,患者表現為智力障礙、肌肉無力和行走困難。TTI2也是全外顯子組測序技術明確的智力障礙的常見致病基因,位于8號染色體短臂上40kb的區域,可以調節DNA對的損傷和修復,如果該基因的突變則會導致兒童智力障礙的突變譜,從而影響兒童認知水平和智力發育[23]。NSun2基因的這些功能的研究都是基于該基因對tRNA的甲基化修飾發揮作用,NSun2基因突變不僅會導致常染色體隱性的智力障礙,同時NSUN2基因中的雙等位基因變異也會導致了一種罕見的MR單基因疾病[24]。MR是異質性的,遺傳因素復雜多樣,包括缺失片段的大小、染色體位置的惡化,通常很難找到特定的臨床表現來判斷患者的MR是否與染色體異常有關。遺傳因素復雜多樣,包括缺失片段的大小、染色體位置的惡化。目前,與MR相關的CNV還沒有完全被發現,主要是具體的關系和機制還需要考慮之中。

2 總結與展望

MR的致病因素復雜多樣,其中遺傳因素是最重要。在準確分析病因的前提下,臨床醫生應及時對母親或兒童采取針對性干預,如控制生物醫學因素和社會心理因素,積極改進和提高分子遺傳學檢查,最大限度地降低兒童MR的發生率。