辛開苦降法方劑對功能性消化不良患者液體胃排空和外周血胃腸激素的影響

張 靜,袁 東,白亦冰,劉 永

(北京市宣武中醫醫院,北京 100050)

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是指消化不良癥狀持續6個月,但無可以解釋癥狀的結構性疾病的證據?，F有研究認為FD是胃運動功能障礙、近端胃容受性受損、內臟敏感增加、幽門螺桿菌感染、胃腸激素紊亂、心理社會和應激因素等共同參與共同作用的結果[1]。目前已發現與FD發病機制相關的腸胃激素有十多種,FD的胃運動功能障礙可能與胃動素(MTL)、瘦素(LEP)密切相關。新近研究發現胃動素相關肽(GHR,又稱為促生長素)在FD的發病中也起著一定的作用[2-3]。本研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究方法,探討了辛開苦降法治療寒熱錯雜證FD患者的療效及可能作用機制。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①年齡18～65歲,性別不限;②符合國際功能性胃腸病RomeⅢ標準中的FD診斷標準[1];③符合《功能性消化不良的中西醫結合診療共識意見(2010)》[4]中寒熱錯雜證辨證標準;④自愿受試,并簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①合并嚴重精神心理異常(重度焦慮抑郁狀態)者;②有腹部或胃腸道手術史者;③與腸易激綜合征或胃食管反流病重疊者;④有系統性疾病如糖尿病、結締組織病者,或有重要器官嚴重疾病者;⑤妊娠或哺乳期婦女;⑥懷疑或確有酒精、藥物濫用史者;⑦依從性差者。

1.3一般資料 研究經宣武中醫醫院倫理委員會審核通過,納入2016年5月—2018年10月在宣武中醫醫院脾胃病專科門診就診且符合納入與排除標準的寒熱錯雜證FD患者60例。將納入患者按照1∶1的比例隨機分配到治療組和安慰劑組,最終58例患者完成全部研究,2例失訪。治療組29例,男10例,女19例;年齡32～65歲,平均50.7歲;體質指數(BMI)20.31～30.85 kg/m2,平均25.02 kg/m2。安慰劑組29例,男8例,女21例;年齡38～65歲,平均55.0歲;BMI 19.31～33.2 kg/m2,平均26.91 kg/m2。2組性別、年齡及BMI比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.4治療方案 治療組予辛開苦降法中藥免煎劑口服。具體方藥:法半夏10 g,黃芩9 g,干姜9 g,黨參9 g,炙甘草6 g,黃連3 g,大棗6 g,厚樸10 g,木香10 g。安慰劑組予安慰劑(含治療組1/20藥量與大米制成的中藥配方顆粒)口服,辛開苦降法中藥免煎劑和安慰劑均由北京康仁堂藥業有限公司生產的中藥配方顆粒混合制成,均每次1小包餐前服用,早晚各1次,療程均為4周。

1.5觀察指標

1.5.1臨床療效 參考成人功能性胃腸病RomeⅢ標準推薦采用的消化不良癥狀評分系統,對4個消化不良主要癥狀(上腹脹、早飽、上腹燒灼感和上腹痛)的嚴重程度按照無、輕度、中度和重度分別評0,1,2,3分,并對發病的頻度按照從無到每天都有4個頻度進行評分,評分范圍0～3分[1]。采用療效指數對患者的臨床療效進行評價,療效指數 = (治療前總評分-治療后總評分) /治療前總評分×100%。無效:療效指數<30%;好轉:療效指數≥30%但<70%;顯效:療效指數≥70%但<95%;臨床治愈:療效指數≥95%。

1.5.2胃排空情況 受試者檢查前禁食水8 h以上,檢查開始受試者采取半坐位,以50 mL/min的速度勻速飲入液體營養餐(雀巢全脂奶粉100 g、高樂高50 g和水1 100 mL配置而成,含碳水化合物48%、脂肪39%、蛋白質13%,能量密度為0.75 kal/mL),通過視覺評分法(VAS)對液體營養試餐飲入后出現的飽感進行評價,受試者達到最大飽感(VAS評分9～10分)時,采用二維超聲測定近端胃和遠端胃切面面積[前后徑(A)、左右徑(B)和上下徑(C),垂直于上述切面],容積按照橢球體近似公式計算:V=4/3×π×A×B×C[5]。達到最大飽感后停止飲入液體營養試餐,之后每間隔60 min通過實時超聲進行近端胃和遠端胃的成像,監測胃排空情況,直至餐后120 min。

1.5.3血清胃腸激素水平 所有受試者在采集血樣前禁食8～10 h,分別在空腹和液體營養餐達到最大飽感時采集2 mL靜脈血,置于含20 μL 1%肝素鈉和30 μL抑肽酶的離心管中,4 ℃ 3 000 r/min離心10 min,取血漿置于-80 ℃冰箱保存,之后采用放射免疫法測定血清MTL、LEP、GHR水平(由北京迪安檢測有限公司完成)。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 治療4周后,治療組總有效率明顯高于安慰劑組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組功能性消化不良患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.22組治療前后胃殘留率比較 治療4周后,治療組1 h胃殘留率和2 h胃殘留率均明顯低于治療前及安慰劑組(P均<0.05),安慰劑組治療4周后1 h胃殘留率、2 h胃殘留率與治療前比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組功能性消化不良患者治療前后胃殘留率比較[M(Q1,Q3),%]

2.32組治療前后血清胃腸激素水平比較 治療4周后,治療組空腹及餐后LEP、GHR水平均較治療前顯著降低(P均<0.05),空腹及餐后血清MTL水平均較治療前顯著升高(P均<0.05)。安慰劑組空腹及餐后LEP水平與治療前比較差異均無統計學意義(P均>0.05),空腹及餐后血清GHR水平均較治療前顯著降低(P均<0.05);餐后血清MTL水平較治療前顯著升高(P<0.05),而空腹MTL水平較治療前無顯著變化(P>0.05)。治療后2組空腹及餐后LEP、GHR、MTL水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3～5。

表3 2組功能性消化不良患者治療前后血清LEP水平比較[M(Q1,Q3),μg/L]

表4 2組功能性消化不良患者治療前后血清GHR水平比較[M(Q1,Q3),pg/mL]

表5 2組功能性消化不良患者治療前后血清MTL水平比較[M(Q1,Q3),ng/L]

3 討 論

FD是一種常見的起源于胃十二指腸區域的復發性和慢性持續性功能性胃腸病,臨床主要表現為餐后飽脹、早飽、上腹痛、上腹燒灼感、噯氣等[5]。FD屬于中醫“痞滿”“胃痞”“胃脘痛”的范疇,多數中醫學者認為脾虛氣滯、胃失和降是其基本病機。辛開苦降法是中醫治療的大法,半夏瀉心湯及其類方是辛開苦降法的代表方劑,方中辛熱以干姜、辛溫以半夏辛以散結,溫以散寒;苦寒之黃芩、黃連苦能降濁,寒以泄熱;甘溫之人參、甘草、大棗補脾益胃。辛苦寒溫合用,攻補同施,起到升清降濁、散結消痞和泄熱補虛的作用。辛開苦降法是治療脾胃升降失常、中焦痞塞形成的脾胃虛寒又兼有熱邪的寒熱錯雜之痞證的治療法則,且廣泛用于多種脾胃系統疾病的治療[6]。本課題組之前的研究顯示,辛開苦降法中藥方劑可顯著改善寒熱錯雜證FD患者的餐后飽脹、上腹痛、早飽、噯氣等癥狀[7]。本次研究采用辛開苦降法中藥方劑對FD寒熱錯雜證患者的療效進行了評價,結果發現治療組臨床治愈及顯效率均高于安慰劑組,總有效率達到93.1%,這與既往FD患者中的研究結果一致[8-9],說明辛開苦降法中藥方劑治療寒熱錯雜證FD患者有較好療效。

目前認為上胃腸道動力障礙是FD的主要病理生理學基礎之一。既往在FD患者中開展的臨床研究發現,辛開苦降法可明顯改善寒熱錯雜證FD患者的臨床癥狀,促進胃排空[10]。本研究結果顯示,治療后治療組患者餐后1 h和2 h胃殘留率較治療前明顯降低,且明顯低于安慰劑組,說明辛開苦降法中藥方劑對患者的液體胃排空也有促進作用,這與在固體胃排空試驗研究的結果相一致[11-12]。

大量研究表明一些胃腸激素分泌紊亂與FD患者胃腸運動功能障礙密切相關,如MTL、LEP、膽囊收縮素、血管活性腸肽、GHR等。MTL的生理作用主要是促進胃腸蠕動,提高胃腸道、膽管及Oddis括約肌的張力。Fujimiya等[13]的研究表明,MTL含量改變與胃排空障礙及早飽等臨床表現有關。Galligan等[14]的研究認為,FD患者胃排空延長、收縮減弱或 MMCⅢ期收縮波時相縮短甚至缺乏均與MTL分泌下降有關,且使用5-羥色胺受體阻滯劑能有效提高血漿MTL水平,促進胃排空及結腸運動,改善FD癥狀。LEP與胃腸道功能的關系也很密切。目前研究表明,LEP可能在FD患者胃腸動力異常中起一定作用[15]。陳瑩等[16]的研究顯示,FD兩亞型餐后不適綜合征(PDS)及上腹痛綜合征(EPS)中血清LEP水平均顯著降低,其中PDS血清LEP水平較EPS更低,說明FD組患者中血清LEP水平減低主要見于PDS患者。PDS的病理機制可能主要與胃腸運動異常相關,這一病理生理的改變可能與LEP在餐后的分泌異常減低有關。有實驗研究表明,GHR可以通過迷走神經增加胃的排空率,促進胃動力[17]。Akamizu等[18]研究表明,GHR與FD有密切關系,FD患者血清GHR水平與正常對照組比較發生改變,通過改變血清GHR水平也可影響FD患者胃腸道狀態。

本研究顯示,治療4周后治療組血清空腹和餐后MTL水平均顯著升高,空腹和餐后LEP、GHR水平較治療前顯著降低;安慰劑組空腹MTL、LEP水平無顯著變化,空腹及餐后GHR水平顯著降低,餐后MTL水平明顯升高,提示辛開苦降法方劑可能通過提高空腹及餐后外周血清MTL水平促進FD患者的胃排空,這與大多數臨床及動物實驗研究的結果相一致[10,19]。

LEP水平可能受FD的亞型影響,其與胃排空的關系需進一步明確,而血清GHR水平與胃排空的關系仍存在一定爭議[20]。由于影響血清GHR水平的因素很多,患者的性別、年齡、FD分型、攝食情況、BMI均對血清GHR水平有影響[21],且餐前餐后GHR的變化可能在FD發病過程起一定的作用[22-23],因此FD患者血清LEP及GHR對患者胃腸動力的影響尚需研究明確。

綜上所述,辛開苦降法中藥方劑治療FD寒熱錯雜證患者有較好療效,可促進患者液體胃排空,其作用機制可能是通過調節血清MTL水平來實現的,FD患者血清LEP及GHR對患者胃腸動力的影響及辛開苦降法中藥方劑對其影響有待進一步研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。