當歸補血湯合二妙散聯合普瑞巴林治療糖尿病周圍神經痛療效及對血清 IL-6、TNF-α 水平的影響

耿海濤,張 楊,蘇啟超

(1. 秦皇島市第三醫院,河北 秦皇島 066000;2. 秦皇島軍工醫院,河北 秦皇島 066000)

糖尿病周圍神經病變(DPN)是一種常見的神經系統并發癥,病變部位包括中樞神經及周圍神經,后者尤為常見。其中肢體末端感覺神經病變是周圍神經病變中最常見的類型,約占所有糖尿病神經病變一半以上[1-2]。糖尿病周圍神經痛是DPN的常見表現類型,其發病與神經細胞離子通道的變化、中樞神經系統及膠質細胞在疼痛傳遞信號中的作用、炎癥反應等密切相關[3]。糖尿病周圍神經痛的臨床特點主要表現為自發性疼痛、觸誘發痛、痛覺過敏等,會導致失眠、體重減輕、足潰瘍,嚴重者甚至需要截肢。目前西醫對糖尿病周圍神經痛無確切有效治療方法,主要采用普瑞巴林、加巴噴丁、度洛西汀等減輕疼痛[4-5]。近年來,中醫藥對糖尿病周圍神經痛的治療有了較大的進展,有望成為西醫藥治療的補充。本研究觀察比較了普瑞巴林與聯合當歸補血湯合二妙散治療糖尿病周圍神經痛患者的療效差異及對相關炎癥因子的影響,以期為該病的治療提供新的方法,現報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①符合《中國 2 型糖尿病防治指南》[6]中糖尿病周圍神經痛診斷標準,下肢或上肢末端出現自發性疼痛及痛覺過敏、觸發疼痛等,且為中度以上疼痛 (VAS評分>4 分)[7],周圍感覺及運動神經傳導速度減慢;②中醫辨證參考《中醫病證診斷療效標準》[8],屬于氣虛血虧兼濕熱;③患者對研究方案知情并自愿接受簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①伴嚴重高血壓、心腦血管疾病、肝腎疾病、血液系統疾病者;②符合糖尿病周圍神經痛的臨床診斷,但伴其他糖尿病并發癥者;③惡性腫瘤、妊娠及哺乳期者;④對治療藥物成分過敏者;⑤因其他疾病導致的神經疼痛者;⑥伴精神疾病、認知功能障礙等不能描述疼痛情況者。

1.3一般資料 以2018年12月—2021年1月在秦皇島市第三醫院神經內科及內分泌科門診確診為糖尿病周圍神經痛的80例患者為研究對象,按照交替分組法隨機分為2組,每組40例。對照組中男20例,女20例;年齡43～70(45.7±5.2) 歲;病程11～14(9.8±3.1)個月;疼痛VAS評分(6.98±0.86)分。研究組中男19例,女21例;年齡42～69(44.2±6.4)歲;病程12～15(9.6±3.4)個月;疼痛VAS評分(7.03±0.81)分。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學要求,且經秦皇島市第三醫院倫理委員會審核通過(秦三院科2021-15)。

1.4治療方法 對照組:鹽酸二甲雙胍緩釋片(北京萬輝雙鶴藥業有限責任公司,國藥準字H20041986,規格:0.5 g/片)口服,1片/次,2次/d,根據患者血糖水平調整藥量或加用基礎胰島素控制血糖平穩;普瑞巴林膠囊(華潤雙鶴藥業股份有限公司,國藥準字H20203550,規格:75 mg/粒)口服,1粒/次,2次/d。研究組:西醫治療同對照組,同時給予當歸補血湯合二妙散水煎服,組方:黃芪30 g、當歸6 g、黃柏15 g、蒼術15 g,方藥由秦皇島市第三醫院中藥房代煎,每日1劑,早晚分服。2組均連續治療12周。

1.5觀察指標 ①記錄2組患者治療前后中醫證候積分,評分標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9],各項評分范圍0～3分,分數越高提示癥狀越重。②分別于治療前后使用VAS評分對2組患者進行疼痛程度評估,0分無痛,1～3分輕微疼痛,4～6分中度疼痛,7～10分重度疼痛。③分別于治療前后對2組患者進行肌電圖檢測,記錄下肢腓總神經、脛神經傳導速度。④分別于治療前后采集2組患者靜脈血,檢測血清中TNF-α、IL-6水平。⑤根據疼痛VAS評分和中醫證候積分評定2組治療效果。顯效:臨床癥狀明顯改善,證候積分減少>70%,VAS評分下降>50%;有效:臨床癥狀有好轉,證候積分減少≥30%～70%,VAS評分下降>25%～50%:無效:臨床癥狀無明顯改善,VAS評分下降≤25%;惡化:臨床癥狀較治療前加重,VAS評分較治療前上升。⑥監測患者血常規和肝腎功能,記錄不良反應發生情況。

2 結 果

2.12組中醫證候積分比較 治療后,2組患者中醫證候積分均較治療前明顯降低,且研究組明顯低于對照組,差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組糖尿病周圍神經痛患者中醫證候積分比較分)

2.22組VAS評分比較 治療1周、6周、12周后,研究組患者VAS評分均明顯低于同期對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病周圍神經痛患者VAS評分比較分)

2.32組周圍神經傳導速度比較 治療后,2組患者腓總神經、脛神經的運動神經和感覺神經傳導速度均較治療前明顯加快,且研究組均明顯快于對照組,差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病周圍神經痛患者周圍神經傳導速度比較

2.42組血清炎癥因子指標水平比較 治療后,2組血清TNF-α、IL-6水平均較治療前顯著降低,且研究組顯著低于對照組,差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表4。

表4 2組糖尿病周圍神經痛患者血清TNF-α、IL-6 水平比較

2.52組臨床療效比較 研究組臨床總有效率明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組糖尿病周圍神經痛患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.62組治療安全性比較 在治療期間,2組血常規和肝腎功能均無異常,均未出現與藥物有關的不良反應。

3 討 論

糖尿病周圍神經痛是糖尿病患者常見的并發癥,多因長期高血糖引發氧化應激、免疫炎癥反應,激活與疼痛有關的多種信號通路,釋放大量炎性因子,引起神經系統損傷導致,脊髓后根神經節感覺神經元離子通道活動改變在其發生發過程中起重要作用[10-11]。患者疼痛以肢體末端對稱性發作、夜間加重為典型特點,嚴重者甚至會出現末端肌力減退、肌肉萎縮等,給患者軀體、心理造成雙重傷害[12]。目前,糖尿病周圍神經痛并無特效藥,以緩解患者疼痛、防止神經病變惡化為主。普瑞巴林作為一種新型鈣離子通道調節劑,能有效阻斷電壓依賴性鈣通道,使神經遞質釋放減少,抑制神經元過度興奮,臨床上常用來緩解神經疼痛[1],但效果仍有限。

糖尿病周圍神經痛的病機是消渴日久,陽氣悍而燥熱郁甚,內熱傷陰,氣陰耗損則致氣血運行不暢,濕濁內蘊,日久氣虛血瘀,經絡痹痛[13-14]。該病屬中醫學“痹證”“血痹”范疇。“血痹”病名出自《靈樞·九針論》,是指邪入血分而成的痹證。多由氣血虛弱,當風睡臥,或因勞汗出,風邪乘虛侵入,使血氣閉阻不通所致。《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》記載:“問曰:血痹病從何得之? 答曰:夫尊榮人,骨弱肌膚盛,重因疲勞汗出,臥不時動搖,加被微風,遂得之。”故該病治療當以和血益氣、通絡止痛為主[15]。本課題組前期研究發現當歸補血湯合二妙散可抑制氣血虧虛兼濕熱糖尿病足患者機體炎癥反應,改善血液循環,促進潰瘍愈合[16],據此推測二方聯合應用也可能用于糖尿病周圍神經痛患者的治療。當歸補血湯方中黃芪重用,意在補氣升陽、益衛固表、脫毒生肌;當歸活血、補血,調經止痛。二妙散中黃柏清熱燥濕、瀉火除蒸,蒼術健脾燥濕。單味藥有效成分的現代研究表明,黃芪具有降糖、增強機體免疫力等作用[17];當歸有效成分可抗炎、抗氧化、鎮痛等[18];黃柏中有效成分小檗堿、槲皮素、β-谷甾醇、異山梨胺可通過腫瘤壞死因子(TNF)信號通路、Toll樣受體信號通路等條途徑發揮抗炎作用[19],黃柏中的黃柏多糖具有抗氧化活性[20];蒼術有降血糖、抗菌抗炎、保護神經系統的作用[21-22]。本研究結果顯示,治療后研究組疼痛、周圍神經傳導速度較對照組改善明顯,總有效率更高。提示在臨床常規西藥治療基礎上,聯合當歸補血湯合二妙散能更充分地發揮中西醫協同作用,可明顯減輕糖尿病周圍神經痛患者疼痛,具有保護神經、延緩神經病變進展作用。

目前研究發現,在糖尿病神經病理性疼痛的發生發展過程中,免疫炎癥反應起主要作用,血清炎性因子IL-6、TNF-α均是危險因素,可較好的預測判斷2型糖尿病周圍神經病變發生[23]。TNF-α參與施萬細胞的凋亡,施萬細胞功能減弱,神經營養物質分泌不足,導致突觸死亡,加劇神經性病變[24]。另外血清中IL-6、TNF-α水平增高,可增強興奮性突觸傳遞,減弱抑制性突觸傳遞過程,導致中樞敏化,從而引起神經性疼痛加劇[25]。本研究結果顯示,治療后研究組血清IL-6、TNF-α水平明顯低于對照組,提示當歸補血湯合二妙散聯合普瑞巴林治療糖尿病周圍神經痛可明顯降低血清炎性因子水平,減輕炎癥反應,從而減輕疼痛。

綜上所述,當歸補血湯合二妙散能夠顯著減輕糖尿病周圍神經痛患者疼痛,加快神經傳導速度,分析降低血清炎性因子水平、抑制炎性損傷可能是聯合治療發揮更好神經保護作用的靶點。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。