尼可地爾對消化道腫瘤根治術患者術后心肌傷害的影響

王蕓

（南通大學附屬醫(yī)院如皋分院（如皋博愛醫(yī)院），江蘇 如皋 226500）

近年來，胃腸道腫瘤的發(fā)病率居高不下。目前，手術切除仍是治療胃腸道腫瘤最有效的方法[1]。腹部高危手術后心臟并發(fā)癥發(fā)生率高達11%～28%，與術后心肌肌鈣蛋白T（cTnT）升高相關[2]。尼可地爾（Nico）是一種具有類似硝酸鹽作用的抗心絞痛藥物[3]。它通過直接打開線粒體ATP敏感鉀離子（KATP）通道，增加K+內流，去極化線粒體膜，阻斷線粒體Ca2+攝取，恢復線粒體功能，促進ATP生成，減輕缺血損傷，發(fā)揮心肌細胞保護作用，以及防止心肌細胞凋亡。Nico維持線粒體完整性的核心特性使其成為抑制微循環(huán)再灌注損傷的合適候選藥物。Nico通過降低cTnT水平減輕圍手術期患者心肌損傷[4]，本研究觀察Nico對實施消化道腫瘤根治術患者術后cTnT變化的影響及機制，評估Nico在術前用藥中的地位。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2021年8月擇期消化道腫瘤根治術患者30例為研究對象，患者ASA分級Ⅰ級或Ⅱ級。將30例患者隨機分為全身麻醉對照組（C組，n=15）與全身麻醉尼可地爾組（N組，n=15）。C組常規(guī)實施全身麻醉；N組在術前30 min以80 μg/（kg·h）速率靜脈泵注Nico（批號：21080314，北京四環(huán)科寶制藥有限公司），手術結束停止泵注，其余同C組。術前一天完成訪視工作，詳細了解病史，所有患者知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會批準。

1.2 方法 術前禁食12 h、禁飲4 h，入室后開放靜脈通道，采用IntelliVue MP20多功能監(jiān)測儀（Philips公司，荷蘭）常規(guī)連續(xù)監(jiān)測心電圖、血壓、心率、脈搏氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓。麻醉誘導[5]：面罩吸氧去氮5 min，咪達唑侖0.05～0.06 mg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg、舒芬太尼0.5～ 0.8 μg/kg慢注，肌松后氣管插管，機械控制呼吸。麻醉維持[6]：4～6 mg/（kg·h）丙泊酚、0.2 μg/（kg·h）瑞芬太尼、0.1～0.15 mg/（kg·h）順式阿曲庫銨、鹽酸右美托咪啶0.5 μg/（kg·h）泵注，維持患者麻醉深度和血流動力學穩(wěn)定。在麻醉誘導前5 min（T0）、術后24 h（T1）收集標本，采用ELISA法測定丙二醛（MDA）和白細胞介素-6（IL-6）、cTnT水平（試劑盒購自北京津美生物工程有限公司）。

1.3 統計學方法 所有數據采用SPSS17.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析（One Way ANOVA）；計數資料以例數（n）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 兩組患者年齡、體質量、性別和手術時間、出血量、補液量組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組MDA、IL-6、cTnT水平的比較 各指標術前無顯著差異，與T0比較，T1時C組MDA、IL-6、cTnT水平顯著增高（P＜0.05），N組無顯著變化（P＞0.05）；與C組比較，N組T0時無顯著變化（P＞0.05），T1時顯著降低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組各時點MDA、IL-6、cTnT比較（±s）

表2 兩組各時點MDA、IL-6、cTnT比較（±s）

注：與T0比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05。

氧化應激是指身體產生和消除活性氧類之間的不平衡，氧化應激破壞腸上皮內穩(wěn)態(tài)并促使結腸炎癥和腫瘤的發(fā)生[7]，癌細胞需要在發(fā)炎、酸化、缺氧、一般氧化時期存活。一旦進入腫瘤微環(huán)境，這些蛋白質作為細胞外基質來恢復蛋白質內環(huán)境穩(wěn)定，并參與腫瘤-基質交互，影響癌癥進展的關鍵方面，包括細胞外間質重塑，表面受體相互作用和信號轉導。活性氧靶向許多生物實體，但主要是脂類和多不飽和脂肪酸。當這些生物分子發(fā)生過氧化反應時，鏈式反應分為起始、擴散和終止3個階段，每個階段產生不同的反應產物。MDA與其他醛類一起，是多不飽和脂肪酸過氧化作用的最佳研究終產物之一。MAD可以通過與血栓素A2和前列腺素相同的酶途徑產生，也可以通過非酶途徑產生[8]。MDA是細胞脂質過氧化和氧化應激標志物[9]，可以用于評價脂質過氧化損傷的程度[10]；全身炎癥與不同癌癥類型的不良預后相關[11]。IL-6細胞因子家族（又稱gp130家族，是這些分子的共同信號轉導器）包括IL-6、IL-11、抑瘤素M、白血病抑制因子和心肌營養(yǎng)因子-1，與心臟纖維化的發(fā)病機制有關。大量試驗證據表明，IL-6發(fā)揮纖維化作用。IL-6基因缺失可減輕左心室壓力超負荷、心肌梗死、糖尿病心肌模型的心肌纖維化和功能障礙[12]。IL-6中和也具有抗纖維化作用。在醛固酮介導的心臟重構、左心室壓力過載和通過Hsp20過表達誘導的遺傳性心肌病模型中，IL-6中和降低了纖維化改變和纖維母細胞活化。IL-6的纖維化作用是由于心臟成纖維細胞STAT3依賴性的膠原合成刺激，或通過TGF-β的誘導。IL-6在體內感染、組織損傷時過度釋放，可作為圍手術期并發(fā)癥獨立預后因素[13]。本資料發(fā)現術后MDA、IL-6水平顯著增加（表2），表明腹部大手術可誘導組織中細胞脂質過氧化和炎性細胞因子釋放，增加圍手術期風險，可能與患者術后腫瘤的發(fā)展或不良預后具有相關性。

cTnT是診斷心肌損傷的首選生物標志物，它是原肌球蛋白結合亞單位，可將另外2個肌鈣蛋白亞單位與肌動蛋白絲結合[14]。cTnT分子可在各種生理（運動、應激）和病理（敗血癥、心律失常、心肌炎、肺栓塞等）條件下從心肌細胞釋放，常常伴有心肌細胞損傷[15-16]。無胸痛或心電圖異常情況下釋放增加可發(fā)生無癥狀心肌缺血，增加術后心血管事件風險[17]，是非心臟手術后心臟并發(fā)癥較好的臨床獨立預測因子[18]，本資料中發(fā)現術后cTnT水平顯著增加（表2），表明腹部大手術可誘導患者無癥狀心肌缺血，增加了圍手術期心血管事件風險。細胞中MDA、IL-6和IL-1β的升高，誘導心肌細胞氧化應激、炎癥和凋亡[19]，血清cTnT水平升高與炎癥相關[20]，提示術后cTnT水平顯著增加可能與MDA、IL-6水平顯著增加密切相關，必須采取相應措施積極應對術后氧化應激、炎癥等并發(fā)癥。IL-6與主要心血管不良事件風險相關，是評估穩(wěn)定型冠心病患者臨床預后主要炎癥標志物[21]，因此常規(guī)監(jiān)測IL-6、cTnT可能是預測患者圍手術期醫(yī)療風險的重要措施。

Nico是一種重要的抗心絞痛藥物，已被歐洲指南推薦為慢性穩(wěn)定型心絞痛的二線治療之一。它的療效相當于經典的抗心絞痛藥物。Nico還被臨床應用于各種心血管疾病，如變異型或不穩(wěn)定型心絞痛和冠狀動脈成形術或溶栓后再灌注損傷。Nico通過KATP通道的開啟或誘導一氧化氮（NO）參與多種疾病的保護作用。在心肌、肺纖維化以及腎損傷或腎小球腎炎的實驗模型中，Nico的保護作用主要與KATP通道的打開有關，而在肝纖維化和炎癥性腸病的保護作用中，誘導NO起主導作用。Nico治療難治性心絞痛是有效的，可顯著改善其發(fā)生頻率、持續(xù)時間、心電圖擾動以及患者不良反應。在急性心肌梗死（AMI）患者中，與冠狀動脈再灌注聯合使用尼可地爾可改善左室射血分數和微血管功能。Nico以60～100 μg/（kg·h）速率靜注，對患者血流動力學無明顯影響[22]，通過降低組織中MDA和IL-6的水平，減輕心肌炎癥[23]和關節(jié)炎疼痛[24]，本研究選用Nico以80 μg/（kg·h）劑量術前開始泵注，顯著降低術后MDA、IL-6和cTnT水平升高（表2），表明Nico預處理，可能通過細胞預適應保護穩(wěn)定細胞膜，通過清除氧自由基、抗炎防治手術創(chuàng)傷引起的心肌損傷，可能是減少圍手術期患者醫(yī)療風險的重要措施。Nico在機械性痛覺超敏完全建立時表現出活性，通過阿片能通路介導抗傷害活性[25]，提示Nico可能還通過抗傷害機制減輕圍手術期心肌缺血。

總之，Nico通過抑制術后MDA、IL-6、cTnT升高，減輕圍手術期患者心肌損傷，是值得推廣的術前用藥。