原發(fā)性獲得性鼻淚管阻塞對(duì)淚膜及眼表的影響

尹 妮,肖湘華,盧海青,楊 華,安 娜,周 堃,劉 超,宋金鑫,閆春妮,陳 苗

0 引言

原發(fā)性獲得性鼻淚管阻塞(PANDO)是最常見的淚道阻塞性疾病類型,平均年發(fā)病率為30.47/100000[1]。長期溢淚伴或不伴分泌物是PANDO的典型癥狀,恢復(fù)和重建淚道通道是目前主要的治療手段。溢淚可導(dǎo)致淚液滲透壓降低,與干眼導(dǎo)致淚液高滲透壓類似,淚液低滲透壓也可能觸發(fā)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),對(duì)淚膜及眼表產(chǎn)生負(fù)面影響[2]。此外,溢淚患者頻繁擦眼和慢性結(jié)膜炎也可能對(duì)淚膜及眼表造成損害[2]。但這些影響并未引起臨床醫(yī)生的重視,目前關(guān)于PANDO對(duì)于淚膜及眼表影響的研究報(bào)道較少。本研究通過采用LipiView測量儀、Keratograph 5M眼前節(jié)分析儀對(duì)單側(cè)PANDO患者雙眼淚膜及眼表相關(guān)參數(shù)進(jìn)行研究,探討PANDO對(duì)淚膜及眼表的影響,為重視PANDO的早期治療,防止眼表健康損害提供新的理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1對(duì)象自身對(duì)照臨床試驗(yàn)研究。納入2021-09/2022-03西安市第一醫(yī)院眼科收治的單側(cè)PANDO患者40例,其中男8例,女32例;年齡33～77(平均58.93±11.52)歲;右眼阻塞18例,左眼阻塞22例;伴有分泌物者31例,無明顯分泌物者9例;病程 6～120(平均29.82±31.88)mo。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合單側(cè)PANDO診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:1)典型的溢淚癥狀;2)淚道沖洗提示淚道完全阻塞,沖洗液全部從自另一淚小點(diǎn)(上/下)返流,阻塞部位位于鼻淚管,有或無分泌物;3)排除其他繼發(fā)因素;(2)病程6mo以上;(3)對(duì)側(cè)眼為正常眼。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)長期有全身和眼部用藥史;(2)眼外傷史或燒傷史;(3)全身和眼部手術(shù)史;(4)全身及眼部其他疾病史;(5)長期角膜接觸鏡配戴者;(6)不能配合檢查者。本研究由西安市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn),納入患者均知情同意,并簽署知情同意書。

1.2方法納入患者門診當(dāng)天行常規(guī)裂隙燈檢查及雙眼淚道沖洗,入院當(dāng)天采用LipiView眼表面干涉儀測量雙眼淚膜脂質(zhì)層厚度(LLT)、眨眼次數(shù)、不完全眨眼率,應(yīng)用Keratograph 5M眼前節(jié)分析儀測量雙眼非侵入性淚河高度(NITMH)、非侵入性淚膜破裂時(shí)間(NIBUT)、干眼分級(jí)、眼紅指數(shù)、刺激后NITMH、上下瞼板腺缺失率。所有患者均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的檢查人員進(jìn)行檢查。

1.2.1眼表面干涉儀相關(guān)參數(shù)測量應(yīng)用LipiView眼表面干涉儀測量LLT,可直接測量LLT、LLT最大值、LLT最小值和20s內(nèi)的眨眼次數(shù)及不完全眨眼次數(shù)。LLT≤60nm為異常;不完全眨眼率>40%為異常[4]。

1.2.2眼表綜合分析儀相關(guān)參數(shù)測量(1)NITMH:囑受檢者(如戴鏡需摘除框架眼鏡)將下頜放在下頜支架上,使外眥高度位于眼位水平線上,注視正前方視標(biāo),對(duì)焦于下淚河處,當(dāng)圖像最清晰時(shí),拍照并保存圖像,取最低處淚河高度(TMH)進(jìn)行測量,采集數(shù)據(jù),單位以mm表示,TMH測量臨界值為0.2mm。先檢測右眼,再檢測左眼,分別測量3次,每次間隔5min,計(jì)算平均值。(2)NIBUT:將Placido盤投影至受檢者角膜表面,囑受檢者按提示眨眼2次后注視中心紅點(diǎn)并保持睜大眼睛,儀器自動(dòng)采集數(shù)據(jù)并記錄首次NIBUT(first NIBUT,NIBUTf)和平均 NIBUT(average NIBUT,NIBUTave),單位以s表示。重復(fù)測量3次,每次間隔5min,計(jì)算平均值。干眼分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):0級(jí):正常,NIBUTf≥10s,NIBUTave≥14s;1級(jí):臨界,NIBUTf 6～9s,NIBUTave 7～13s;2級(jí):干眼,NIBUTf≤5s,NIBUTave≤6s。(3)眼紅指數(shù):將受檢者的眼表圖像調(diào)整至最清晰后即可獲得圖像,系統(tǒng)自動(dòng)分析雙眼鼻、顳側(cè)結(jié)膜和睫狀充血情況,并用數(shù)字顯示:輕度充血評(píng)分<2分,中度充血評(píng)分為2.1～3.0分,重度充血評(píng)分為3.1～4.0分。(4)刺激后NITMH:用細(xì)絲狀棉簽刺激受檢者鼻腔兩側(cè),并在刺激后手動(dòng)測量TMH。(5)瞼板腺缺失率:翻開受檢者上、下眼瞼,并攝取瞼板腺圖像,觀察瞼板腺形態(tài)、缺失情況。使用Image J程序中的多邊形選擇工具測量瞼板腺缺失率,即瞼板腺缺失面積與總面積的比率。按照NITMH-NIBUT-眼紅指數(shù)-刺激后NITMH-瞼板腺缺失率的順序進(jìn)行測量。

2 結(jié)果

2.1雙眼眼表綜合分析儀相關(guān)參數(shù)比較納入患者雙眼TMH、上瞼板腺缺失率、顳側(cè)結(jié)膜眼紅指數(shù)、鼻側(cè)和顳側(cè)睫狀眼紅指數(shù)分別比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但雙眼NIBUT、下瞼板腺缺失率、鼻側(cè)結(jié)膜眼紅指數(shù)、干眼分級(jí)分別比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 納入患者雙眼眼表綜合分析儀相關(guān)參數(shù)比較

2.2雙眼眼表面干涉儀相關(guān)參數(shù)比較納入患者雙眼眨眼次數(shù)、不完全眨眼率、LLT分別比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 納入患者雙眼眼表面干涉儀相關(guān)參數(shù)比較 M(P25,P75)

3 討論

PANDO是一種臨床綜合征,常見于40歲以上女性,可能合并或繼發(fā)角膜炎、結(jié)膜炎或其他眼周組織感染,極大地影響患者的日常生活和工作[1]。本研究納入患者年齡33～77(平均58.93±11.52)歲。PANDO在女性中的發(fā)病率高于男性,有研究報(bào)道,77%的患者為女性,23%的患者為男性,以往認(rèn)為可能與女性骨性鼻淚管直徑狹窄,以及眼部化妝品、油煙和頻繁哭泣的刺激引起結(jié)膜、淚點(diǎn)和淚道黏膜充血肥大,導(dǎo)致淚道狹窄或阻塞有關(guān)[1]。本研究納入患者中男性8例(20%),女性32例(80%),也顯示女性的發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性,與上述研究報(bào)道結(jié)果基本一致。

本研究發(fā)現(xiàn),納入患者患眼NITMH、刺激后NITMH較健眼明顯增高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。淚液系統(tǒng)的功能需要淚液分泌系統(tǒng)和引流系統(tǒng)的共同參與才能發(fā)揮作用,兩者需要達(dá)到一定的平衡狀態(tài)。TMH可以在一定程度上反映淚液在結(jié)膜囊中的儲(chǔ)存量。當(dāng)淚液分泌量過多或正常,引流相對(duì)不足時(shí),TMH較高[5]。PANDO患者的淚液引流功能基本“喪失”,NITMH和刺激后NITMH均增加。但與此同時(shí),本研究發(fā)現(xiàn)納入患者患眼與健眼NIBUT相比較卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,并且NIBUTf、NIBUTave平均值均達(dá)到了Keratograph 5M眼前節(jié)分析儀推薦的NIBUT分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)2級(jí)(干眼)。Alhammad等[6]研究發(fā)現(xiàn),32%的PANDO患者術(shù)前同時(shí)也存在干眼(日本干眼協(xié)會(huì)干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)),其Schirmer Ⅰ test≤5mm/5min。

本研究還發(fā)現(xiàn)納入患者患眼上瞼板腺缺失率較健眼增高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但下瞼板腺缺失率、LLT、眨眼次數(shù)及不完全眨眼率與健眼比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有研究表明,PANDO會(huì)加重絕經(jīng)后婦女的瞼板腺缺失,尤其是上瞼板腺缺失率顯著高于正常對(duì)照組[7],這與本研究結(jié)果相似,表明PANDO可能通過一定的機(jī)制導(dǎo)致瞼板腺缺失。眾所周知,瞼板腺是人體最大的皮脂腺,位于眼瞼板內(nèi),是淚膜脂質(zhì)的主要來源,可合成和分泌脂類和蛋白質(zhì),這些脂類和蛋白質(zhì)被輸送到上下眼瞼邊緣皮膚黏膜交界處的正前方,并進(jìn)一步隨著眨眼擴(kuò)散至淚膜上,以維持淚膜的穩(wěn)定性,防止其蒸發(fā)[8]。脂質(zhì)不足可導(dǎo)致淚膜蒸發(fā)加快和淚膜不穩(wěn)定、眼瞼邊緣細(xì)菌生長及眼表炎癥和損傷[8]。目前,導(dǎo)致瞼板腺缺失的機(jī)制尚未研究清楚,可能與眼表慢性炎性疾病如慢性瞼緣炎、巨大乳頭狀結(jié)膜炎、干燥綜合征等存在關(guān)聯(lián),尸檢獲得的瞼板腺通過組織病理學(xué)觀察顯示,18.6%的病例中腺體小葉周圍存在脂肪肉芽腫性炎癥[9]。推測PANDO患者上瞼板腺缺失率的增加可能也與眼表慢性炎癥相關(guān)。已有研究證明PANDO可導(dǎo)致淚液排出障礙引起淚液滲透壓降低[3]。淚液滲透壓反映淚液產(chǎn)生、蒸發(fā)、排出和吸收的平衡,正常的淚液滲透壓是維持淚膜穩(wěn)態(tài)和健康眼表微環(huán)境的重要條件。干眼導(dǎo)致的淚液高滲透壓不僅會(huì)直接損傷眼表,也會(huì)引發(fā)炎癥導(dǎo)致眼表損傷,由此帶來的后遺癥會(huì)導(dǎo)致惡性循環(huán),這也是干眼眼表損傷開始和持續(xù)惡化的原因。正如干眼導(dǎo)致淚液高滲透壓一樣,PANDO導(dǎo)致的淚液低滲透壓也可能觸發(fā)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),對(duì)眼表產(chǎn)生負(fù)面影響,引起眼表炎癥反應(yīng)和損傷。既往研究表明單側(cè)PANDO可引起患眼結(jié)膜印跡細(xì)胞學(xué)的改變[3]。Lee等[10]研究顯示,類似于其他眼表炎癥,如干燥綜合征、瘢痕性眼類天皰瘡等,PANDO患者與正常對(duì)照組相比淚液中炎性細(xì)胞因子(IL-2、IL-6、IL-10、血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子-2)水平明顯升高。Ali等[11]研究評(píng)估了35種與炎癥、血管生成及傷口愈合相關(guān)的因子,結(jié)果表明,PANDO患者患眼淚液中10種促炎細(xì)胞因子水平與健康受試者對(duì)照眼相比顯著上調(diào),而患者的健眼與健康受試者的對(duì)照眼之間無顯著差異。基于細(xì)胞因子的顯著變化分析,參與PANDO發(fā)病機(jī)制的生物途徑包括炎癥、血管生成、細(xì)胞凋亡的負(fù)調(diào)控、細(xì)胞增殖和激素調(diào)節(jié)等多種途徑。Guyette等[12]研究顯示淚液中炎癥因子的變化與某些眼表疾病有關(guān),如瞼板腺功能障礙、干眼等。因此推測PANDO患者瞼板腺的缺失可能與淚液低滲透壓導(dǎo)致眼表慢性炎癥有關(guān)。但目前炎癥在瞼板腺缺失中的作用尚不確定,仍需進(jìn)一步深入研究。

此外,PANDO患者瞼板腺的缺失還需要考慮淚膜補(bǔ)償及反饋機(jī)制的作用。Arita等[13]已證明存在淚膜穩(wěn)態(tài)機(jī)制,即機(jī)體通過增加淚液分泌量彌補(bǔ)脂質(zhì)層的不足,以增加淚膜穩(wěn)定性。馬子偉等[14]研究表明,鼻淚道阻塞患者逆行置管術(shù)前、術(shù)后與對(duì)照組瞼板腺評(píng)分無明顯差異,而手術(shù)成功后LLT明顯高于術(shù)前及對(duì)照組,這可能也與術(shù)后淚液流出增加,通過淚膜補(bǔ)償及反饋機(jī)制的作用使LLT增加以保證淚膜的穩(wěn)定性有關(guān)。那么是否存在淚液量增加誘導(dǎo)反饋機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞凋亡和瞼板腺體缺失,從而抑制脂質(zhì)分泌并維持淚膜穩(wěn)態(tài)還需要進(jìn)一步深入研究。本研究納入患者患眼的LLT并未隨TMH的增加而出現(xiàn)相應(yīng)地增加,并且其NIBUT也沒有明顯延長。分析認(rèn)為單純淚液量的增加可能并不能延長NIBUT,使淚膜的穩(wěn)定性增加。這也間接提示對(duì)于干眼患者,單純補(bǔ)充淚液治療并不能提高淚膜穩(wěn)定性,相反地,過量的淚液補(bǔ)充是否會(huì)導(dǎo)致淚液滲透壓降低,引起眼表炎癥反應(yīng),對(duì)淚膜及眼表產(chǎn)生負(fù)面影響仍需進(jìn)一步關(guān)注和研究。另有研究顯示,20%的PANDO患者恢復(fù)和重建淚道通道后,可出現(xiàn)干眼癥狀和體征[15],結(jié)合本研究結(jié)果,推測這可能與PANDO患者術(shù)前已存在瞼板腺缺失、短N(yùn)IBUT及眼表慢性炎癥等干眼相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)。

本研究中,納入患者患眼鼻顳側(cè)睫狀眼紅指數(shù)、顳側(cè)結(jié)膜眼紅指數(shù)均較健眼增高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),這也提示PANDO可能引起患者眼表慢性炎癥,而鼻側(cè)結(jié)膜眼紅指數(shù)及下瞼板腺缺失率與健眼比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析可能與淚液重力和動(dòng)力學(xué)有關(guān)。淚液從產(chǎn)生區(qū)域流向位于下瞼接近鼻側(cè)內(nèi)眥的淚點(diǎn),促進(jìn)淚液更新和去除眼表的代謝物,由于重力和動(dòng)力學(xué)的原因,淚膜在球結(jié)膜及角膜表面的分布不均勻,下方和鼻側(cè)淚液蓄積,其淚膜厚度較上方和顳側(cè)厚,因此可能導(dǎo)致淚液中炎癥因子的濃度和對(duì)眼表的保護(hù)滋潤作用也不相同。

綜上所述,PANDO可能導(dǎo)致患者眼表炎癥加重及上瞼板腺缺失,對(duì)淚膜及眼表產(chǎn)生影響,損害眼表健康,因此此類患者淚膜及眼表情況也應(yīng)得到更多關(guān)注。本研究的局限性在于樣本量較少,未進(jìn)一步對(duì)納入患者術(shù)后的淚膜及眼表情況進(jìn)行隨訪追蹤,未能在細(xì)胞因子等分子生物學(xué)機(jī)制方面進(jìn)行進(jìn)一步檢測。在今后的研究中,將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,加強(qiáng)對(duì)術(shù)后淚膜及眼表情況的隨訪追蹤并且在發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)行更加深入的研究。