原發(fā)性干燥綜合征合并血液系統(tǒng)損害患者的中西醫(yī)臨床特征及危險因素分析

束開艷,曹云祥,劉健,徐昌萍,付皖蘭

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,合肥 230031;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

原發(fā)性干燥綜合征(pSS)又稱舍格倫綜合征,是一種以淋巴細胞侵犯外分泌腺從而引起腺體功能衰退的全身性自身免疫性疾病,不合并其他自身免疫性疾病。日久可累及多系統(tǒng)損害包括外分泌腺及腺體外器官,并對預(yù)后產(chǎn)生不良影響[1],合并血液系統(tǒng)損害是pSS常見的系統(tǒng)受累,研究報道其約占31.25%[2],臨床表現(xiàn)為一系或多系血細胞減少[3],約有1/3患者可出現(xiàn)白細胞減少[4]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)白細胞減少是霍奇金淋巴瘤的重要預(yù)測因素[5],且與pSS病情活動有關(guān)。關(guān)于血液系統(tǒng)損害機制研究眾多,目前認為其發(fā)病機制可能與骨髓功能衰退,體液免疫、細胞免疫相互作用及功能失衡有關(guān)[6]。既往研究多圍繞貧血、白細胞減少、血小板減少等,鮮有關(guān)于pSS合并中性粒細胞減少、淋巴細胞減少的研究。pSS患者伴有中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、白細胞減少的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制也并不明確。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑為主,但長期使用易影響骨髓功能,增加感染風(fēng)險,中醫(yī)藥治療具有不良反應(yīng)小、適應(yīng)證廣等優(yōu)點。因此本研究對pSS有無合并血液系統(tǒng)損害的住院病歷進行回顧分析,總結(jié)其部分中西醫(yī)臨床特點,探究可能的危險因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年11月至2022年6月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的156例pSS患者臨床資料,根據(jù)是否合并白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少,分為血液系統(tǒng)損害組(68例)與非血液系統(tǒng)損害組(88例),統(tǒng)計患者的年齡、性別、臨床癥狀(包括齲齒、多關(guān)節(jié)痛、乏力)、基礎(chǔ)疾病(原發(fā)病、合并病)、實驗室檢查[包括抗核抗體(ANA)、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro-52抗體、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐(CREA)、白蛋白(ALB)、白蛋白/球蛋白(A/G)、鐵蛋白(FERRITIN)、促甲狀腺激素(TSH)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)]。本研究方案經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標(biāo)準 干燥綜合征診斷標(biāo)準符合《2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟原發(fā)性干燥綜合征分類標(biāo)準》[7]:抗SSA抗體陽性、局部淋巴細胞性涎腺炎,病灶評分為≥1個/4 mm2,分別得3分;異常眼部染色評分≥5分(或van Bijsterveld評分≥4分)、Schirmer試驗結(jié)果≤5 mm/5 min,無刺激唾液流速為≤0.1 mL/min,分別得1分;且具有pSS癥狀和(或)體征的個體,得分總和≥4分,可診斷為干燥綜合征。血液系統(tǒng)損害診斷標(biāo)準:白細胞減少(<3.5×109/L),淋巴細胞減少(<1.8×109/L),中性粒細胞減少(<1.1×109/L)。

1.3 納入及排除標(biāo)準 納入標(biāo)準:符合pSS合并白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少診斷標(biāo)準;住院資料完整。排除標(biāo)準:排除類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、混合性結(jié)締組織病等其他結(jié)締組織疾病;排除藥物、腫瘤放療化療、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫病毒缺陷、EPstein-Barr病毒感染等引起的白細胞等減少。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 合并血液系統(tǒng)損害組女性發(fā)病率更高;2組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 156例pSS患者基線資料比較

2.2 臨床表現(xiàn)及基礎(chǔ)疾病 血液系統(tǒng)損害組多關(guān)節(jié)疼痛、乏力、脾大、甲狀腺功能減退癥發(fā)生率均高于非血液系統(tǒng)損害組(P<0.05),非血液系統(tǒng)損害組高血壓患病率更高(P<0.05),齲齒、肺間質(zhì)病變、肺動脈高壓、心臟舒張功能下降、甲狀腺結(jié)節(jié)(≥3級)、焦慮抑郁狀態(tài)、感染差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組pSS患者臨床表現(xiàn)比較[例(%)]

2.3 中醫(yī)證型及舌脈 血液系統(tǒng)損害組中醫(yī)證型占比最多前4位分別為氣陰兩虛證[34例(50.0%)]、肝腎虧虛證[24例(35.3%)]、濕熱痹阻證[4例(5.9%)]、風(fēng)寒阻絡(luò)證[3例(4.4%)]。舌脈取排名前3位,舌質(zhì):紅[38例(55.9%)]、淡紅[15例(22.1%)]、暗紅[12例(17.6%)];脈象:細[24例(35.3%)]、沉細[23例(33.8%)]、濡[4例(5.9%)]。

2.4 實驗室檢查 血液系統(tǒng)損害組白細胞減少52例(76.5%),淋巴細胞減少26例(38.2%),中性粒細胞減少32例(47.1%),兩系減少20例(中性粒+白細胞減少15例,淋巴+白細胞減少5例),三系減少11例。血液系統(tǒng)損害組抗SSA抗體陽性率更高,CREA升高,A/G降低,ESR升高(P<0.05)。見表3。

表3 2組pSS患者實驗室檢查結(jié)果比較[例(%)]

2.5 危險因素分析 對多關(guān)節(jié)疼痛、乏力、脾大、甲減、抗SSA抗體陽性、抗SSB抗體陽性、CREA升高、A/G降低、ESR升高、RF升高10個因素與是否合并血液系統(tǒng)損害進行二元logistic回歸分析,以P<0.1為標(biāo)準,發(fā)現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛、乏力、甲減、抗SSA抗體陽性及ESR升高差異有統(tǒng)計學(xué)意義。遂將5個因素再進行逐步向前回歸分析,發(fā)現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛(OR=4.286)、乏力(OR=3.846)、甲狀腺功能減退(OR=5.979)、抗SSA抗體陽性(OR=4.457)及ESR升高(OR=5.345)是影響pSS合并血液系統(tǒng)損害的因素(P<0.05)。見表4、表5。

表4 影響pSS合并血液系統(tǒng)損害因素的二元logistic回歸分析

3 討論

血液系統(tǒng)損害是自身免疫病常見的系統(tǒng)損害,研究[8]發(fā)現(xiàn)20%～82%系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少。有學(xué)者認為低淋巴細胞、中性粒細胞計數(shù)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡重大感染風(fēng)險之間存在強烈相關(guān)性[9]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中三系細胞減少發(fā)生率>70.1%,中性粒細胞減少可能與女性相關(guān)[10]。關(guān)于pSS合并白細胞減少、中性粒細胞減少和淋巴細胞減少的研究較少。本研究回顧性分析了pSS合并白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞減少的血液系統(tǒng)損害情況,發(fā)生率為43.6%,說明pSS合并血液系統(tǒng)損害不容忽視。女性患者發(fā)病率更高,與pSS好發(fā)于中老年女性有關(guān),其顯著性別傾向考慮與更年期女性性激素比例失衡[11]、遺傳、環(huán)境等互相作用影響。

logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)損害組更易出現(xiàn)炎癥指標(biāo)和自身抗體異常,提示pSS合并血液系統(tǒng)損害組疾病活動度更高且預(yù)后較差。有學(xué)者[12]發(fā)現(xiàn)ESR、血清免疫球蛋白IgG、血清微球b2-蛋白、補體C3異常的pSS,更易出現(xiàn)疲勞癥狀,符合血液系統(tǒng)損害組更常出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛、乏力的研究結(jié)果。一項研究pSS唾液腺超聲評估[13]發(fā)現(xiàn)高ESR、IgG、IgA水平是pSS唾液腺嚴重受累的預(yù)后因素,多數(shù)據(jù)已知ESR與pSS并發(fā)肺間質(zhì)病變、多克隆高丙種球蛋白血癥等多種疾病相關(guān),本組數(shù)據(jù)顯示ESR異常升高,提示血液系統(tǒng)損害組疾病活動度更高,臨床需要提高警惕。抗SSA抗體是由于自身免疫功能異常,針對自體內(nèi)小核糖核酸蛋白出現(xiàn)紊亂的免疫應(yīng)答而產(chǎn)生的一種損傷性自身抗體。有隊列研究[14]發(fā)現(xiàn)抗SSA抗體陽性患者出現(xiàn)白細胞減少的頻率更高,與血液系統(tǒng)損害組抗SSA抗體陽性率高相符,且抗SSA抗體可促進淋巴細胞凋亡。提示血液系統(tǒng)損害可能與免疫因素相關(guān)。有研究[3]發(fā)現(xiàn)白細胞的減少可能與抗SSA抗體黏附于粒細胞表面,與之結(jié)合并激活補體系統(tǒng),從而破壞粒細胞,以及向外周池轉(zhuǎn)移有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)甲減使pSS合并血液系統(tǒng)損害風(fēng)險明顯升高。pSS常伴見自身免疫性疾病,而其中自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)最為常見[15]。AITD和pSS可導(dǎo)致甲狀腺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和腮腺淋巴瘤的風(fēng)險增加[16]。研究[17]發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病患者甲狀腺相關(guān)自身抗體或類風(fēng)濕因子和SSA抗體陽性率更高,而本研究統(tǒng)計2組TGAb、TPOAb、RF無明顯差異,提示甲減患病率增高可能與自身免疫異常,抗SSA抗體破壞有關(guān)。AITD更多出現(xiàn)于pSS之后,推測可能與pSS自身免疫破壞甲狀腺上皮來源結(jié)構(gòu)有關(guān)[18]。甲狀腺功能減退癥易引起貧血等血細胞減少,也是中性粒細胞減少患者中最常見的甲狀腺疾病,較之普通人患病率也更高[19],可能與甲狀腺激素影響造血進而影響粒細胞生成有關(guān),感染概率2組對比無差異,說明機體對感染的清除能力并無明顯異常,其骨髓造血功能可能并未受損[20]。

原發(fā)性干燥綜合征中醫(yī)證型以氣陰兩虛證等虛證為主,《內(nèi)經(jīng)》:“營氣者,泌其津液,注之于脈,化而為血。”pSS多為津液枯涸之本虛表現(xiàn),津血同源故而pSS多發(fā)血液系統(tǒng)損害,津血均由氣化生輸布,氣行則血行,氣虛則推動乏力,陰虛則脈道不充,而脾主運化、統(tǒng)血,同時脾為至陰,化營生血,充養(yǎng)后天之精,脾氣陰虧虛則氣血生化乏源、血溢脈外,日久血虧津少。劉健教授認為pSS由于脾胃虛弱,健運失職,津液不布[21],脾化生水谷精微,中央土灌溉四旁,氣機升降正常則津液上行下達,濡養(yǎng)周身。正如李東垣曰:“氣少作燥,甚則口中無涎。淚亦津液,賴氣之升提敷布,使能達其所,溢其竅。今氣虛津不供奉,則淚液少也,口眼干燥之癥作矣。”表明本病與脾虛不能輸布津液密切相關(guān)。《醫(yī)學(xué)入門》:“食少神昏,精不榮,筋骨酸痛,潮汗咳嗽”,根據(jù)癥狀相似,將白細胞減少歸于“虛勞”范疇,病機以先天虧虛、后天失養(yǎng)為本,脾為后天之本,虛則津液不能上輸頭面清竅、外達筋脈皮毛、內(nèi)養(yǎng)五臟六腑、滑利肌肉關(guān)節(jié),無以充養(yǎng)肢體肌肉百骸,“百病皆由脾胃衰而生”,從而引起乏力氣短及多關(guān)節(jié)疼痛癥狀,故而臨床常以健脾之品調(diào)理脾胃升降、益氣健脾養(yǎng)陰為治則,助津液布散全身,緩解干燥癥狀。舌脈排名前三的舌質(zhì)為:紅、淡紅、暗紅;脈象:細、沉細、濡。舌紅、苔薄、脈細或沉細也反映了pSS脾虛氣陰不足的本質(zhì)。

綜上所述,pSS合并白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞減少并不少見,以女性患者為主,臨床上容易出現(xiàn)多關(guān)節(jié)痛和乏力癥狀,易合并發(fā)作甲減和脾大,實驗室檢查表現(xiàn)為抗SSA抗體陽性率增高,CREA、ESR升高,A/G降低;中醫(yī)病機上以脾虛為本,治療應(yīng)以益氣健脾生津為治則。多關(guān)節(jié)疼痛、乏力、甲減、抗SSA抗體陽性及ESR升高可能是pSS發(fā)生血液系統(tǒng)損害的危險因素,其發(fā)病機制可能與pSS自身免疫異常,抗SSA抗體破壞或甲狀腺激素影響造血有關(guān),低中性粒細胞/白細胞計數(shù)要注意篩查甲狀腺功能障礙。