XPO1抑制劑塞利尼索治療多發性骨髓瘤的研究進展

莊薈琳,廖愛軍

0 引言

多發性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是一種以單克隆漿細胞異常增殖為特征的惡性血液系統疾病,其首發癥狀通常不典型,主要包括貧血(73%)、骨破壞(58%)、疲勞(32%)、體重減輕(25%)和腎功能受損(10%)等[1]。在過去幾十年間,對MM的診斷及治療方案一直在不斷改進和完善中,特別是近年來采用蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitor,PIs)、免疫調節劑(Immunomodulatory drug,IMiDs)及CD38單抗為基礎的三聯、四聯治療方案,以及廣泛應用自體干細胞移植(Autologous stem cell transplantation,ASCT)和嵌合抗原受體T細胞免疫療法(Chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy,CAR-T)等治療手段,都有效提高了患者的無進展生存期(Progress free survival,PFS)及總生存期(Overall survival,OS)。然而,目前MM仍無法治愈,絕大多數患者緩解后會經歷多次復發和對原治療藥物的耐藥,最終進展為復發/難治性多發性骨髓瘤(Relapsed/refractory multiple myeloma,RRMM)。據GLOBOCAN最新統計,2020年全球有176 404例新發MM患者,位居所有新發癌癥的第23位,同時有117 077人死于MM,位居癌癥死亡原因的第19位[2]。因此,對RRMM患者而言,新藥的研發刻不容緩。塞利尼索作為全球首款用于治療MM的核輸出蛋白(XPO1)抑制劑[3],在臨床試驗及真實世界中與現有PIs、IMiDs、CD38單抗等藥物聯用對RRMM患者表現出良好療效。本文對塞利尼索治療MM的研究進展進行綜述。

1 XPO1的作用

染色體維持蛋白1(CRM1)可識別核輸出信號,參與富含亮氨酸的蛋白質由細胞核轉運到細胞質的過程,自20世紀90年代起也被稱為XPO1[4],是核運輸受體蛋白-β家族重要的出核轉運受體之一。目前發現XPO1協同介導約200多種核受體蛋白,主要包括大部分腫瘤抑制蛋白(TSPs)和細胞周期調節蛋白(IKB)(如p53、pRb、p73)、以及免疫調節因子(如NF-κB、IκB)。Zhao等[5]的臨床數據提示,XPO1是一個潛在的泛癌風險因素,在白血病、淋巴瘤及MM等血液腫瘤及卵巢癌等實體腫瘤中均可觀察到XPO1的過度表達。XPO1可能通過兩個方面發揮作用:第一,作為重要的細胞核輸出口,XPO1上調使更多的生長調節蛋白(如c-myc、BCR-ABL)進入到細胞質中,激活下游信號轉導,導致持續的失控性細胞增殖[6],即誘導腫瘤的發生以及惡性發展;第二,需要在細胞核內才能發揮作用的TSPs等由于過度輸出至細胞質,從而失去核定位并降解失活,造成DNA修復減緩、細胞周期檢查點的丟失。當這一抑癌保護機制被破壞時,腫瘤作為以基因突變為特征的疾病,可快速產生突變并獲得標志性特征,這是腫瘤發生的又一誘因,也可能是患者在腫瘤化療中對原本療效良好的藥物出現耐藥的一個重要機制[7],進而導致預后不良。

2 XPO1抑制劑在MM領域的臨床前研究

Schmidt等[8]在MM全基因組的研究中發現,XPO1是MM的50個最脆弱靶點之一,敲除XPO1基因對MM細胞是致命的;XPO1的最高水平表達出現于人類MM細胞系中,正常血中漿細胞及意義不確定的單克隆丙種球蛋白病和冒煙型MM患者漿細胞的XPO1表達水平相同,而在活動性MM患者體內分離出的漿細胞中XPO1表達明顯增高,表達水平與疾病進展呈線性相關。目前,在研的XPO1抑制劑包括 KPT-185、KPT-251、KPT-276、KPT335(Verdinexor)、KPT-8602(Eltanexor)和 KPT-330(塞利尼索)。研究中,體外使用KPT-276處理的12種骨髓瘤細胞系的生存能力顯著降低,小鼠MM模型中應用KPT-276后可見腫瘤被抑制,抗MM活性與美法侖和卡非佐米相當;在體外分離MM患者樣本中可觀察到KPT-276誘導腫瘤細胞凋亡,基因表達分析其機制可能是對細胞分裂周期25同源物A(CDC25A)和含溴素蛋白4(BRD4)造成抑制,兩者都與c-myc通路有關,參與細胞周期調控。

Turner等[9]對小鼠體內耐PIs的MM細胞系(U266PSR)和體外RRMM患者活檢MM細胞進行治療并檢測細胞凋亡情況,發現在將塞利尼索與硼替佐米或卡非佐米等PIs聯用后,MM細胞中IκΒα水平升高,顯著抑制NF-κB轉錄活性,從而誘導MM細胞凋亡,并使耐PIs的MM細胞再致敏,其效果明顯強于硼替佐米或卡非佐米單藥應用,且非MM細胞受此機制影響較小,未見明顯凋亡。Cui等[10]使用KPT-8602或塞利尼索和美法侖聯合治療人類MM親本RPMI8226和U266細胞,以及耐美法侖的LR5和LR6細胞系進行體外研究,結果都檢測出細胞凋亡,同樣顯示出對美法侖的再致敏;Tai等[11]的另一項研究顯示,NF-κB受體活化因子配體(RANKL)誘導的NF-κB和NFATc1還可直接破壞成骨細胞、促進骨吸收,加重MM骨病;在患有彌漫性人類MM骨病變的SCID小鼠中使用KPT-185/塞利尼索,可對MM誘導的骨溶解產生抑制,并明顯延長生存時間。Hing等[12]在3種哺乳動物中進行的實驗表明,Eltanexor、塞利尼索等具有穿越血腦屏障的能力,尤其是塞利尼索中樞神經系統穿透率較高,疲勞、胃腸道反應等毒副作用可能也與此相關;臨床可就此特異性治療MM中樞浸潤。此外,XPO1抑制劑作用機制具有一定獨立性,并不完全依賴于p53途徑[11],其抗癌活性可能具有廣譜性。

3 塞利尼索治療RRMM的臨床試驗研究

基于XPO1抑制劑在臨床前研究中表現出的藥物聯用前景,截至2020年2月,針對塞利尼索已進行了約60次單藥和聯合用藥臨床試驗評估[13],涉及實體腫瘤及血液腫瘤。對RRMM患者,主要進行了單藥及塞利尼索聯合常規MM藥物(如地塞米松、硼替佐米、卡非佐米、泊馬度胺等)的臨床試驗研究。目前,塞利尼索是唯一已有大量臨床試驗支持并已在國內外上市應用的第一代XPO1抑制劑,其他多種劑型仍處于臨床前研究及臨床I/II期研究中,有待進一步完善療效及安全性評估。

3.1 塞利尼索單藥或聯合激素 Chen等[14]發表的I期試驗研究報告中,對RRMM患者(81例)和華氏巨球蛋白血癥患者(3例)進行塞利尼索單藥(57例)及與地塞米松聯用(27例)方案進行治療。單藥組總緩解率(Overall response rate,ORR)達到4%(2/57),均為部分緩解(Partial remission,PR),臨床受益率(Clinical benefit rate,CBR)為21%,表明塞利尼索具有一定的單藥活性。27例患者采用塞利尼索與地塞米松(20 mg,每周1次)聯用的Sd方案,塞利尼索分為2個劑量組,一組45 mg/m2(n=12),另一組60 mg/m2(n=15),均為每周1次給藥。結果顯示,塞利尼索 45 mg/m2劑量組療效較好,ORR達到 50%(6/12),其中完全緩解(Complete remission,CR)1例,CBR為58%,Sd方案用藥較塞利尼索單藥獲益更多。試驗中最常見的不良事件是疲勞(70%)或胃腸道反應,包括惡心(75%)、厭食(64%)、嘔吐(43%)、體重減輕(32%)和腹瀉(32%),主要為1級或2級,可逆轉;嚴重的毒副作用(3級以上)主要為血液學毒性,包括血小板減少癥(45%)、中性粒細胞減少癥(23%)和貧血(23%)。

在I期試驗基礎上,II期臨床試驗[15](Selinexor Treatment of RRMM,STORM)研究主要面向曾使用過硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺和達雷妥尤單抗(DARA),且在最后一次治療出現耐藥、疾病進展的RRMM患者,共入組122例,應用Sd方案,即塞利尼索 80 mg+地塞米松20 mg,每周2次口服,ORR為26%(32/122),其中包括嚴格意義的完全緩解(Stringent complete remission,sCR)2例(2%),非常好的部分緩解(Very good partial remission,VGPR)6例(5%),PR 29例(24%),中位無進展生存期(Median progresion free survival,mPFS)為3.7個月,中位OS為8.6個月。常見不良反應與I期研究類似,表明Sd方案療效及安全性值得認可,且亞組研究中提示其對高危細胞遺傳異常患者也同樣有效,與臨床前研究預期相符。根據STORM研究結果,2019年7月3日美國食品藥品監督管理局(FDA)加速批準塞利尼索上市,聯合低劑量地塞米松用于至少接受過四線化療方案,且對至少2種PIs、2種IMiDs和1種抗CD38治療無效的成年RRMM患者。

3.2 塞利尼索聯合PIs

3.2.1 塞利尼索與硼替佐米聯合 STOMP(Selinexor and Backbone Treatments of MM Patients)是一項多中心、開放標簽、Ib/II期研究,Bahlis等[16]在I期STOMP研究中,首先對42例RRMM患者使用塞利尼索聯合硼替佐米、地塞米松(SVd)進行了療效觀察,結果ORR為63%(25/40),顯示出XPO1抑制劑與PIs的協同作用。之后的III期BOSTON隨機試驗研究在21個國家的123個地區篩選了457例RRMM患者[17],試驗組接受SVd方案,對照組為Vd(硼替佐米+地塞米松)方案,在可評價的402例患者中的結果顯示,試驗組ORR為76.4%(149/195),其中sCR為10%,CR為7%,VGPR為28%,mPFS為13.93個月;對照組ORR為62.3%(129/107),sCR為6%,CR為4%,VGPR為22%,PFS為9.46個月。兩組PFS差異具有統計學意義(風險比0.70,95%CI0.53～0.93,P=0.0075),提示SVd方案療效更優,可全面提高緩解率和緩解深度,預計降低30%死亡或疾病進展風險。

塞利尼索對于伴腎損傷的MM患者也表現出良好療效,該藥主要經肝臟途徑代謝,腎臟代謝少,對腎功能不全患者無需減量。腎功能不全組(CrCl<40 ml/min)mPFS為7.62個月,對照組為4.30個月,試驗組ORR也更高[18]。此外,對65歲以上、體弱、接受過來那度胺、PIs等治療以及伴有高危細胞遺傳學風險[19-20][存在del(17p)、t(4;14)、t(14;16)或≥4個拷貝數的amp(1q21)染色體異常]的患者,SVd用藥方案均可顯著改善預后,處于疾病早期、未接受過多線治療的患者臨床受益更為明顯[21]。

BOSTON試驗中最常見的嚴重(3級以上)毒副反應為血小板減少[17],試驗組發生率高于對照組(35.9%vs.15.2%),但兩組發生嚴重出血事件的比例基本持平,其風險較為可控。

SVd每周1次用藥方案對比標準Vd的每周2次用藥及其他包括硼替佐米的三聯方案,前24周對于硼替佐米和地塞米松的用量分別減少40%和25%,臨床周圍神經病發病率以及嚴重程度也明顯降低[22]。BOSTON研究表明,SVd方案有效、適用范圍廣、耐受性好,為美國FDA批準該方案用于至少接受過1個療程治療的成年MM患者提供了有力的理論依據。

3.2.2 塞利尼索與伊沙佐米聯用 Salcedo等[23]進行的I期試驗嘗試應用塞利尼索、伊沙佐米及地塞米松(SId)的全口服療法治療RRMM,在可評估的14例患者中,其ORR為22%(3/14),其中VGPR有2例,PR有1例。可觀察到的嚴重血液毒副反應主要為血小板減少癥(72%),在常規應用昂丹司瓊的情況下,最常見的非血液系統不良反應仍是胃腸道反應。全口服SId方案治療RRMM,由于胃腸道毒性而治療延緩和劑量減少、停藥的情況較多,后未再進行擴展隊列研究。

3.2.3 塞利尼索與卡非佐米聯用 一項在21例RRMM患者中進行的I期臨床研究,對卡非佐米、塞利尼索及低劑量地塞米松(SKd)治療方案進行療效評估,其ORR為48%,其中VGPR 3例,PR 7例,未出現CR及以上患者,CBR為71%;mPFS和中位OS分別為3.7個月和22.4個月[24]。2022年發布的最新多臂Ib/II期STOMP研究報告中,對32例卡非佐米敏感的RRMM患者進行治療,試驗包括劑量遞增研究,采用每周1次予塞利尼索(60、80或100 mg)、卡非佐米(45～70 mg/m2)和地塞米松(40 mg)以研究其療效和最大耐受劑量(Maximum tolerated dose,MTD)[25]。結果顯示,ORR為78.1%(25/32):sCR 2例,CR 3例,VGPR 9例,PR 11例,mPFS為15.0個月[25]。研究確定MTD為塞利尼索80 mg、卡非佐米56 mg/m2和地塞米松40 mg。2021年科羅拉多大學報告了SKd方案治療八線難治RRMM的病例[26],患者行自體干細胞移植(ASCT)以及異基因干細胞移植(SCT)100 d后再次出現疾病進展,第九線治療采用SKd方案,28 d為1個周期,第15個周期出現疾病進展。結果表明,ASCT后SCT復發的RRMM患者,使用SKd治療仍可獲益。

3.3 塞利尼索與免疫調節劑聯用 White等[27]采用塞利尼索聯合來那度胺及地塞米松(SRd)治療曾接受過1種用藥方案的RRMM患者(24例)。結果顯示,ORR為60%(12/20),其中CR為5%,VGPR為15%,PR為40%,mPFS為2.8個月。未接受過來那度胺的患者(n=12)的ORR提高到92%,包括CR 1例,VGPR 2例,PR 8例,mPFS達到10.3個月。研究表明,SRd方案更適用于未使用過來那度胺的患者,可明顯改善患者預后,提高生存時間,具有較高的早期臨床受益性[27]。

既往臨床試驗以及臨床應用中,對硼替佐米及來那度胺耐藥的患者,應用泊馬度胺與地塞米松(Pd)聯合方案治療的ORR約為30%,最長mPFS為 4.0個月[28]。在STOMP研究的擴展階段,Chen等[29]在Pd基礎上聯合塞利尼索(SPd),研究對象為至少對來那度胺及硼替佐米耐藥的52例RRMM患者,結果顯示,ORR為51%(24/47),其中CR 1例,VGPR 6例,PR 17例;未接受過泊馬度胺治療的患者組(n=33)的ORR為58%,mPFS為12.3個月,均顯著高于Pd方案在類似人群中的數據,且劑量遞增中未觀察到導致治療中斷的嚴重毒副反應。

闕伊湄等[30]研究納入CAR-T治療后復發或疾病進展的MM患者,使用SPd方案進行治療,其中1例患者塞利尼索的劑量為40～60 mg,每周1次口服;泊馬度胺2～4 mg,d1～21口服;地塞米松15 mg,每周1次口服。化療后3個月,療效評估仍為VGPR,治療114 d后,因感染性休克及多器官功能衰竭死亡。考慮不良反應與患者接受多線化療、腫瘤負荷較重以及存在感染有很大程度相關,經積極對癥支持治療和劑量調整后,均未因藥物相關毒副反應不可耐受而中斷治療,提示塞利尼索對行CAR-T后復發患者依然有一定療效。

3.4 塞利尼索與CD38單克隆抗體聯用 Gasparetto等[31]報告了STOMP臨床試驗中塞利尼索與地塞米松、CD38單抗DARA聯用(SDd)方案的療效評估,在可評估的32例RRMM患者中,ORR為69%(VGPR 11例,34%),CBR為81%,mPFS為12.5個月,在未使用過DARA的患者中,其ORR為73%,CBR為87%。研究發現,SDd方案起效較快,有4例患者在第1周期內即達到了VGPR,且作用較為持久,預計整體反應持續時間(Duration of overall response,DOR)為11.4個月。SDd方案在表現出很強的協同用藥作用的同時,安全性與塞利尼索單藥類似,患者耐受性良好。

3.5 塞利尼索與其他藥物聯用 一項I/II期臨床試驗納入27例RRMM患者,聯合使用塞利尼索、地塞米松和阿霉素治療,結果顯示ORR為15%,CBR為26%,顯示Sd方案中加入阿霉素并沒有明顯提高療效,應用價值不高[32]。華中科技大學正在進行的單中心I期臨床試驗中(NCT05201118),對BCMA CAR-T(CT103A)與不同劑量的塞利尼索聯用治療髓外MM的療效和安全性、藥代動力學和藥效學特征進行評估,納入20例髓外MM患者,預計2023年12月6日將完成主要研究成果。Cengiz等[33]回顧性研究納入22例RRMM患者,比較進行挽救性自體干細胞移植(Salvage autologous stem cell transplantation,sAHCT)與使用塞利尼索聯合用藥方案(SVd/SKd)的獲益性。基于當前少數病例,sAHCT與SVd/SKd治療的反應時間和療效相當,塞利尼索用藥的便捷性可一定程度延長治療,建議無法行CAR-T治療的患者可考慮sAHCT聯合SVd/SKd作為臨床選擇。目前,一項將塞利尼索+高劑量美法侖作為預處理方案的療效評估臨床試驗也在進行中(NCT02780609)。在西班牙進行的開放、多中心研究SELIBORDARA(NCT03589222),評估在塞利尼索聯合硼替佐米及地塞米松的基礎上,加入DARA的四藥聯合方案在治療RRMM患者的療效和安全性,目前已納入62例RRMM患者,試驗預計進行至2023年8月[34]。STOMP仍未完成的塞利尼索聯合方案包括塞利尼索、泊馬度胺、硼替佐米分別與Elotuzumab或DARA聯用(SPEd/ SDPd)的2種四聯方案,以及塞利尼索、地塞米松中加入Belantamab Mafodotin的SBd方案等;此外,還有關于塞利尼索與伊沙佐米、泊馬度胺、地塞米松聯合的SIPd方案,與卡非佐米、泊馬度胺和地塞米松聯合的SKPd方案也在研究中。

4 塞利尼索治療新診斷MM的臨床試驗研究

在STOMP研究中,White等[35]也評估了塞利尼索、來那度胺和地塞米松聯合(SRd)治療新診斷的多發性骨髓瘤患者(Newly diagnosed multiple myeloma,NDMM)的療效及耐受性,研究共納入8例NDMM患者,結果顯示ORR為86%,包括CR 1例,VGPR 1例,PR 4例,在中位隨訪時間6.1個月的情況下未達到mPFS。試驗表明,SRd方案治療NDMM安全有效,提供了一種新的臨床治療思路。此外,一項單臂、第二階段開放標簽試驗(NCT04782687)在CD38單抗DARA與來那度胺、地塞米松聯用的DRd方案中嘗試加入塞利尼索,旨在研究S-DRd對不符合干細胞移植條件的MM患者一線治療的影響,試驗預計2026年5月31日完成。

5 總結

塞利尼索作為新型靶向治療藥物,其優勢在于獨特的作用機制使下列患者獲益,包括MM伴中樞浸潤、腎功能較差、高齡、高危細胞遺傳學患者,多線治療耐藥的RRMM患者,CAR-T、ASCT、SCT后復發、疾病進展的患者,且與其他類型治療藥物聯用具有協同療效。作為口服劑型,患者依從性較高。

目前,塞利尼索在中國仍未進行大規模臨床應用,中國國家藥品監督管理局于2021年12月14日批準了塞利尼索(商品名:希維奧)的新藥上市申請,可與地塞米松聯用治療既往接受過治療且對至少1種PIs、1種IMiDs以及1種CD38單抗耐藥的RRMM。在最新的2022年中國多發性骨髓瘤診治指南中,對于首次復發以及多次復發的MM患者,也推薦使用包含PIs、IMiDs、DARA以及核輸出蛋白抑制劑塞利尼索的多藥聯合化療方案[36]。隨著國內藥物使用的獲批以及指南推薦,塞利尼索未來具有廣闊的藥物應用前景,但其最佳聯合方案以及在高危MM中的作用仍需要進一步探索。