痤瘡瘢痕機制的研究進展

李孟徐 角焱 王燕

【摘 要】痤瘡后常會遺留痤瘡瘢痕，痤瘡瘢痕是痤瘡相關的多種因素共同作用的結果，其一般可分為兩類，一類是萎縮性瘢痕，另一類是增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。痤瘡瘢痕的存在會嚴重影響人體外在美觀，甚至導致心理社會功能障礙，其治療是臨床上一大難點。本文就痤瘡瘢痕發生機制的研究進展作一綜述，以期為臨床治療痤瘡瘢痕提供新的思路。

【關鍵詞】痤瘡瘢痕；機制；瘢痕疙瘩

中圖分類號：R758.73+3 文獻標識碼：A 文章編號：1004-4949（2023）15-0191-04

基金項目：云南省科技廳高校聯合專項（編號：202001BA070001-214）

Research Progress on the Mechanism of Acne Scar

LI Meng-xu， JIAO Yan， WANG Yan

（Department of Cosmetology， the First Affiliated Hospital of Dali University/Yunnan Clinical Medical Center for Cutaneous Immunological Diseases， Dali 671000， Yunnan， China）

【Abstract】Acne often leads to acne scar， which is the result of a variety of factors related to acne. It can be generally divided into two categories， one is atrophic scar， the other is hypertrophic scar and keloid. The existence of acne scars will seriously affect the external appearance of the human body， and even lead to psychosocial dysfunction. Its treatment is a major clinical difficulty. This article reviews the research progress on the mechanism of acne scar formation， in order to provide new ideas for clinical treatment of acne scars.

【Key words】Ance scar； Mechanism； Keloid

尋常痤瘡（acne vulgaris）是一種好發于面部的慢性炎癥性皮膚病，表現為粉刺、炎性丘疹、結節、囊腫。該病易復發、病程長，如不及時治療則易產生色素沉著、紅斑及瘢痕等后遺癥。面部紅斑、色素沉著一般3～6個月可消退，但是瘢痕一旦形成則無法自行消退。研究發現[1]，中度痤瘡患者瘢痕發生率為51.3%，重度痤瘡患者瘢痕發生率為76.7%。痤瘡瘢痕一般可分為萎縮性瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。不僅影響患者顏面部的美觀，還易給患者帶來自卑、焦慮、社交障礙等心理問題，嚴重影響其生活質量。現本文就兩類痤瘡瘢痕的發生機制作一綜述，以期解決痤瘡瘢痕患者的困擾。

1 萎縮性痤瘡瘢痕發生的相關機制

萎縮性痤瘡瘢痕臨床表現為組織扁平，顏色、質地接近正常皮膚，一般不影響功能，但嚴重影響外在美觀，可分為冰錐樣、廂車樣和滾筒樣瘢痕。Moon J等[2]比較了容易出現瘢痕的患者（patients who were prone to scar，APS）和不容易出現瘢痕（patients who were not prone to scar，ANS）的皮膚和痤瘡病變的分子特征，并通過實驗驗證了痤瘡病變轉變為萎縮性痤瘡瘢痕與彈性纖維及膠原纖維的顯著減少、過度的炎癥反應和表皮增生減少有關，且轉化生長因子-β（TGF-β）信號轉導潛在調節著這些病理過程。1.1 基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）與萎縮性痤瘡瘢痕 彈性纖維的含量和質量在萎縮性痤瘡瘢痕中發生了改變。與正常皮膚相比，萎縮性瘢痕的彈性纖維染色顯示彈性纖維明顯減少[3]。國外研究者[4]通過蛋白質印跡監測了幾種降解彈性纖維的細胞因子的表達發現，與ANS相比，APS皮膚中性粒細胞彈性蛋白酶、MMPs和白細胞介素-8（IL-8）的水平普遍升高。具體來說，APS皮膚中性粒細胞彈性蛋白酶的強表達從痤瘡炎癥開始就持續存在。隨著APS中炎癥的進展，MMPs的表達也逐漸增加，目前認為，MMPs的作用是負責細胞外基質蛋白，如膠原蛋白、纖維連接蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖的降解，同時抑制新的膠原合成[5]。MMP-1、MMP-3、MMP-9是膠原降解時主要的蛋白酶，其中MMP-1負責啟動人體皮膚中膠原蛋白的降解[6]。在痤瘡炎癥期，MMPs產生增多，包括MMP-1、MMP-3、MMP-9，這3種MMPs受到金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitors of MMPs，TIMPs）的精確控制[7]。研究表明[8]，痤瘡丙酸桿菌可以增加MMP-1表達水平，而MMP-1表達增加可降解真皮膠原纖維，從而產生萎縮性瘢痕。有學者[9]在幾處痤瘡瘢痕組織的連續切片中觀察到痤瘡瘢痕真皮中MMP-1和MMP-9的表達。首爾國立大學醫院采用蘇木素-伊紅染色和鏈霉親和素-生物素擴增免疫組化法分析了15例面部有30個或以上萎縮性痤瘡瘢痕患者[10]，發現早期痤瘡病變Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的顯著減少，并用蛋白質印跡方法研究了MMPs和TIMPs的表達，與ANS相比，APS中MMP-1和MMP-2表達增強，它們分別能降解Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原，Ⅲ型膠原的另一種消化酶MMP-3在APS組也較ANS組升高。APS組TIMP1和TIMP2的升高較ANS組弱。Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的比例不一致，以及膠原纖維的數量，可能會影響細胞外基質（extracellular matrix，ECM），進而改變皮膚的張力和結構。此外，通過定量實時聚合酶鏈反應測量表明彈性纖維、膠原纖維的降解不僅在蛋白質水平上受到調節，而且在轉錄水平上也受到調節[8]。ECM成分的明顯破壞和代謝失衡可能是萎縮性瘢痕形成的根本原因。以上數據表明，彈性纖維、膠原纖維的過度破壞和持續丟失與萎縮性瘢痕有關。

1.2 炎癥反應、TGF-β信號轉導通路異常及與萎縮性痤瘡瘢痕 Lee WJ等[11]通過對幾處痤瘡瘢痕組織的連續切片發現萎縮性痤瘡瘢痕真皮內可見炎性細胞浸潤（77%）等特點。此外，國外研究者[12]在APS皮膚中發現過度炎癥細胞浸潤和促炎細胞因子增加，觀察到TNF-α、IL-1a和血管細胞黏附分子1的顯著升高，IL-1b、IL-2、IL-6、干擾素-c和血管內皮生長因子等促炎細胞因子普遍持續增加。炎癥的參與是痤瘡從微粉刺發展為炎癥性病變的關鍵過程。研究發現[13]，痤瘡丙酸桿菌通過活化炎性細胞、角質形成細胞、皮脂腺細胞等，使這些細胞通過Toll樣受體依賴途徑釋放各種細胞因子，刺激促炎因子如TNF-a、IL-6、IL-12和IL-8的表達，其他促炎細胞因子如IL-1a和IL-1b都可以促進粉刺發生，這種炎癥環境可以促進成纖維細胞和內皮細胞中MMPs的合成，從而導致ECM的蛋白水解。TGF-β1在控制炎癥方面發揮多種作用，核因子（NF）-JB p65是一種被認為與TGF-β1信號相關的促炎轉錄因子，它在APS中的表達高于ANS，這可能意味著TGF-β1通過NF-JB p65調節導致萎縮性瘢痕形成[14]。此外，角質形成細胞增殖也受到TGF-β1調控，研究顯示[15]，表皮增殖的抑制在APS中更為明顯，這表明在早期痤瘡病變中受TGF-β1信號傳導影響的表皮增殖抑制可能是引發萎縮性瘢痕形成的另一個原因。TGF-β1信號轉導的調節可能不僅通過增強炎癥反應，而且通過影響纖維化本身和抑制表皮增殖而對萎縮性痤瘡瘢痕形成產生影響。APS中協調不當的TGF-β1不能恢復ECM的破壞，而炎癥加劇和表皮增殖受損加劇了ECM的破壞[16]。以上表明痤瘡病變中強烈和持續的炎癥反應，是細胞外基質過度降解的原因，從而導致萎縮性瘢痕形成。

1.3 免疫反應及皮脂腺的改變 Dréno B教授[17]對APS和ANS痤瘡患者在不同時間點的未受累皮膚和丘疹進行大規模基因表達譜分析和免疫組化分析，48 h后APS和ANS人群丘疹的基因表達和免疫組織化學分析顯示，其免疫反應非常相似，以T細胞、中性粒細胞和巨噬細胞數量增加為特征。然而，只有APS患者的免疫反應持續在3周，并以B細胞浸潤為特征。與脂質代謝相關的皮脂腺標志物在ANS患者48 h的丘疹中、出現一過性下調，3周后恢復正常。相反，在APS患者中，這些標志物持續顯著降低，提示APS痤瘡患者在炎癥重塑后皮脂腺結構發生了不可逆的破壞。有國外學者發現[18]，痤瘡丙酸桿菌可以刺激外周血CD4+T細胞的活化并產生特異性的痤瘡抗體，患者外周血中針對痤瘡丙酸桿菌細胞壁糖類產生的IgG抗體滴度和痤瘡炎癥的嚴重程度呈正相關，而在較輕的痤瘡炎癥中主要是IgM，這也說明體液免疫應答參與痤瘡瘢痕形成過程。由此可見，過度的炎癥反應、彈性纖維、膠原纖維的過度破壞及其在早期痤瘡病變中的持續損失與萎縮性瘢痕有關。早期痤瘡病變中減少過度炎癥和TGF-β1信號轉導有助于保護正常的細胞外基質代謝并最終預防萎縮性瘢痕形成。

2 痤瘡相關的增生性瘢痕與瘢痕疙瘩的發生機制

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩是膠原沉積和重塑異常導致真皮ECM產生過多及降解不足而形成的，是繼發于皮膚損傷后過度生長的病理性瘢痕組織，實質為結締組織增生，其特點包括病變超過原始皮膚損傷范圍、持續性生長，外觀表現為高出皮膚表面。質硬韌和充血的結節狀、條索狀或片狀腫塊樣組織，具有持續性強大增生力，給患者的工作和生活帶來極大的影響。而傷口愈合是一系列復雜的過程，炎癥、肉芽和組織形成依次發生，創面愈合過程中可形成增生性瘢痕及瘢痕疙瘩。研究表明[19]，TGF-β1通過刺激成纖維細胞增殖、膠原生成和抑制細胞外基質降解而發揮關鍵作用。TGF-β是纖維化和炎癥過程中的關鍵細胞因子之一，TGF-β的主要功能是調節細胞生長、分化、遷移、凋亡及產生多種細胞外基質，包括膠原蛋白、彈性蛋白。在哺乳動物中，TGF-β家族包括3個成員：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[20]，瘢痕形成過程中TGF-β1表達上調。TGF-β1能促進瘢痕疙瘩成纖維細胞增殖、合成大量膠原蛋白，TGF-β1在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕組織中對瘢痕形成起著重要作用[21]。研究顯示[22]，在創傷愈合過程中，TGF-β1/Smad3的激活對瘢痕疙瘩發生發展至關重要；TNF-α是由單核細胞和巨噬細胞在炎癥期產生的一種炎癥細胞因子。TNF-α可以通過多條通路調控瘢痕疙瘩成纖維細胞的增殖，也可能是導致瘢痕疙瘩形成的主要分子之一[23]。研究發現[24]，炎癥反應的強度和持續時間與瘢痕疙瘩嚴重程度呈正相關，炎癥細胞、炎癥介質和炎癥參與的一般信號通路均與增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成相關。

痤瘡的發生與多種免疫細胞引起的免疫炎癥有關，例如：白細胞、朗格漢斯細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性粒細胞和T細胞，這些免疫細胞通過釋放多種促炎細胞因子而加劇痤瘡[25]。據報道[26]，巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞和中性粒細胞分別參與增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成的發展，巨噬細胞、T細胞和肥大細胞都在瘢痕疙瘩組織中增加，巨噬細胞是損傷后組織重塑的主要參與者，巨噬細胞有M1、M2兩種表型，這些巨噬細胞可以通過分泌TGF-β1和血小板衍生生長因子促進成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化，這兩者都促進膠原沉積和瘢痕形成；肥大細胞可以通過釋放IL-4、VEGF 和堿性成纖維細胞生長因子來刺激成纖維細胞增殖，導致Ⅰ型膠原合成增加[27]。丘疹性痤瘡瘢痕被認為是增生性瘢痕的一種類型，最初由Wilson及其同事于1910年描述為尋常痤瘡繼發的皮膚丘疹，其特點是低色素或皮膚顏色升高的丘疹，在臨床上較為常見，可以發生于任何部位，但通常在下巴、鼻子和背部觀察到[28]。Lee YJ等[29]比較丘疹性和瘢痕疙瘩性痤瘡瘢痕的相關性，發現瘢痕疙瘩患者的丘疹性痤瘡瘢痕明顯多于無瘢痕疙瘩患者。此外，80%的丘疹性和瘢痕疙瘩性痤瘡瘢痕患者的瘢痕分布在同位區，頜骨是最主要的部位，并發現瘢痕疙瘩的纖維化主要發生在真皮的下部，而丘疹性瘢痕的纖維化僅限于真皮的上部。

除炎癥以外，遺傳、機械力在瘢痕形成中都起著重要作用，瘢痕疙瘩往往發生在身體持續和頻繁拉伸的部位，而痤瘡瘢痕疙瘩往往發生在前胸、肩胛骨和下頜線等經常拉伸或收縮的部位。下頜角瘢痕疙瘩多由嚴重痤瘡感染破潰所致，部分皮損伴有痛癢不適，甚至發生功能障礙。

3 總結

痤瘡瘢痕的發生機制主要與MMPs失衡、炎癥反應、TGF-β信號轉導通路異常等相關，目前雖尚不能完全闡釋清楚，但隨著臨床對瘢痕發病機制研究的不斷深入，相信不久的將來瘢痕的發生機制及臨床治療會更加完善，目前治療方法雖較多，但沒有一種方法能夠近乎完美，了解瘢痕發生機制，可以為研發更好的治療方法提供依據及思路，為臨床上受瘢痕困擾的患者帶來福音。

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編輯 扶田