口腔黏膜合并皮膚尋常型天皰瘡1 例報告

劉瑞，潘建，劉傳霞

天皰瘡是一類較為嚴重的慢性自身免疫性疾病，主要的發病機制是橋粒芯糖蛋白（Dsg1 或Dsg3）成為自身免疫靶抗原，使上皮細胞間的黏附連接喪失，導致棘層松解，上皮內皰形成。其分為尋常型天皰瘡（PV）、黏膜類天皰瘡及其他類型的天皰瘡。PV為常見類型，口腔黏膜常為其始發或獨發部位。本文擬報告1 例口腔黏膜合并皮膚病變的病例，并結合相關文獻，來分析PV 臨床診療措施，報道如下。

1 病例

患者男，58 歲，以“雙側頰部持續性潰瘍5 個月余，加重2 個月”就診于浙江大學醫學院附屬口腔醫院口腔黏膜科，發病前曾就診于當地醫院，予消炎治療，癥狀無明顯改善。訴頭部皮膚外傷后6 個月，創口至今未完全愈合；前胸部及上臂皮膚5 個月前出現“紅疹”至今未好轉，否認既往史、過敏史及系統性疾病家族史，個人有吸煙飲酒史。

臨床檢查：雙頰部黏膜、上下頜前庭溝、舌尖、舌腹部及口底黏膜見多處散在糜爛面，殘留皰壁，尼氏征（±），探針試驗（+），口腔衛生差，牙結石III 度，下頜34、35、43、44、45 牙頸部缺損；手臂及前胸部皮膚見散在大小直徑約2 mm 類圓形糜爛面，部分結痂及殘留皰壁；頭部皮膚原外傷處有一4 cm×3 cm 痂皮，周圍皮膚稍紅，見圖1。

圖1 患者治療前臨床檢查

輔助檢查：（1）血清學檢查示Dsg1 抗體99U/ml，Dsg3 抗體285 U/ml，大皰性類天皰瘡抗原（BP180）抗體3 U/ml，BP230 抗體2 U/ml。（2）血常規、肝腎功能及電解質未見異常，人類免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、梅毒及乙型肝炎病毒均陰性。組織病理學檢查：HE 染色顯示黏膜表面不全角化，棘層松解，上皮內皰形成，結締組織乳頭絨毛狀改變，局部上皮糜爛，纖維素滲出，固有層淋巴細胞、漿細胞散在浸潤，見圖2。直接免疫熒光檢查：上皮棘層細胞IgA（+），IgG（+），C3（+），IgM（—），纖維蛋白原（—）；基底膜IgA（—），IgG（—），C3（—），IgM（—），纖維蛋白原（—）。臨床診斷為PV。

圖2 組織病理學檢查（HE 染色，×40）

治療方案：（1）全身藥物治療。予口服醋酸潑尼松片40 mg/次，1 次/晨（逐漸減量）；口服沙利度胺片100 mg/次，1 次/下午；口服復合維生素B 片，2 片/次，3 次/d；口服氯化鉀緩釋片，1 g/次，2 次/d ；使用鈣劑、胃黏膜保護劑。（2）局部藥物治療。予復方硼砂溶液及地塞米松注射液稀釋含漱。（3）囑患者高蛋白、低糖、低鹽、低脂飲食，定期復查血常規、血糖、肝腎功能、電解質及大小便常規。

預后及隨訪：患者服藥2周后復診，口腔黏膜、上臂及頭部皮膚病損均有好轉跡象，未見新發病損，患者自訴血壓升高，平均160/100mmHg（1mmHg≈0.133kPa），將醋酸潑尼松減為35 mg/次，晨起頓服2 周。2 周后第3 次復診（圖3），口腔舌尖腹部見點狀糜爛面，左側翼下頜皺襞處見直徑2 mm 糜爛面，余口腔黏膜未見糜爛面，頭部皮膚外傷處糜爛已完全愈合，上臂皮膚病損處愈合，見色素沉著，平均血壓140/90 mmHg，將醋酸潑尼松減為30 mg/次，晨起頓服2 周。如病情無加重，醋酸潑尼松25 mg/次，晨起頓服2 周，擬4 周后復診，矚病情加重時復診，同時微信聯系，以隨時了解患者病情變化。

圖3 治療4 周后臨床檢查

2 討論

根據2020 年中國醫療保健國際交流促進會皮膚科分會和2014 年日本天皰瘡治療指南推薦的天皰瘡診斷標準[1-2]，結合本病例患者的病史、臨床檢查、組織病理及免疫熒光檢查，診斷較為明確，即為PV。本例患者就診前頭部外傷，歷時6 個月未愈，初診時懷疑為PV 導致的外傷創口遷延不愈。患者口腔黏膜病損發病初期，胸部及上肢出現水皰，因無其他不適且不影響日常生活，并未就診進行診療。文獻研究表明[3]，口腔黏膜常為PV的始發或獨發部位，提示口腔科醫生應熟練掌握大皰類疾病的診療流程，面對可疑病例時能夠正確及時的做出應對，必要時需請皮膚科聯合診治。

目前公認的PV 發病機制為自身免疫學說。文獻研究表明[4]，黏膜主導型的PV 患者幾乎都有抗Dsg3 抗體，而黏膜皮膚主導型的PV 同時具有抗Dsg3 和抗Dsg1 抗體，本例患者血清學檢查顯示Dsg1 和Dsg3 均升高，提示患者為黏膜皮膚主導型的PV。研究表明[5]，抗Dsg1 抗體和抗Dsg3 抗體濃度與天皰瘡的臨床活動性有關，提示PV 的治療和藥物維持階段對抗體水平進行監測，更有利于患者的疾病管理。Sinha 等[6]提出的“超級補償假說”認為還有其他因素，如膽堿能受體、線粒體蛋白、非橋粒芯蛋白等也在PV 的發病機制中發揮作用，但是目前仍沒有足夠的研究證明這種機制的存在。

PV治療包括全身治療及局部治療，全身治療常用藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑、羥基氯喹及沙利度胺等。系統應用糖皮質激素仍被認為是普通型PV 患者的一線治療藥物[1]。本例患者確診后按照“早期應用，足量控制，合理減量，適量維持”的治療原則，早期予40 mg 醋酸潑尼松，后續復診及治療過程中原皮膚黏膜病損逐漸愈合，未見新發病損，逐漸減量。長期大劑量使用糖皮質激素會產生各種不良反應，該例患者在首次服用40 mg 潑尼松2周后復診時告知有血壓升高癥狀，即開始減量，在隨后的復診中，2 周作為一個減量周期，患者在此過程中病情未見反復，血壓也逐漸恢復至正常水平。

2018 年國際專家組天皰瘡診斷和治療指南[7]建議靜脈注射CD20 單抗聯合糖皮質激素作為中度至重度天皰瘡的一線治療選擇，并將免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、免疫吸附劑等藥物聯合糖皮質激素作為治療PV 的二線用藥。研究表明[7]，糖皮質激素聯合利妥昔單抗治療比單獨使用糖皮質激素有更少的并發癥。利妥昔單抗使用過程中會產生嚴重并發癥，如敗血癥和肺孢子菌肺炎等[8]，新型冠狀病毒疫情發生后，利用利妥昔單抗治療的PV 患者是否面臨更高的感染風險[9]，也是目前學者面臨的難題。

綜上所述，結合病史、臨床檢查、病理組織檢查及免疫熒光檢查，能對PV 做出明確診斷，系統性使用糖皮質激素仍是治療PV 的一線藥物。如何通過糖皮質激素聯合用藥減少長期使用糖皮質激素導致的并發癥，并為糖皮質激素禁忌證患者提供更好的治療，仍需要臨床醫生進一步的研究和探索。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突