枸櫞酸咖啡因輔助治療對新生兒呼吸窘迫綜合征患兒血清Clara 細胞分泌蛋白、促腎上腺皮質激素和E 選擇素水平的影響

于麗瑞，黃玉煥，賈亞萍

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）通常是指新生兒出生一段時間內出現進行性呼吸困難、發紺、呻吟等臨床表現，同時會導致新生兒呼吸衰竭。該病發生迅速，病情進展較快，且致死率較高，是造成新生兒死亡的重要原因之一［1］。新生兒肺部表面缺少肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS），致使肺泡張力增高和肺泡萎縮，使新生兒呼吸功能受到損害，這是造成NRDS 的重要因素［2-3］。新生兒呼吸功能損害，機體組織缺氧，易引起全身多器官損害，如動脈導管未閉、肺動脈高壓、心肌損害等。因此，如何改善患兒肺部功能，降低NRDS 的并發癥及改善其臨床療效，是重要的研究方向［4］。臨床上多以藥物配合機械通氣來提高NRDS 患兒的肺功能，目前最常用的是促進肺血管擴張、維持肺泡穩定的藥物，但經氣管滴入的給藥方式會導致藥物無法均勻分布在肺內，影響治療效果，甚至造成局部肺泡擴張過度而引發肺損傷［5］。枸櫞酸咖啡因是一種常用的NRDS 治療藥物，其作用是興奮呼吸中樞，降低肺泡阻力，改善患兒呼吸困難和提高肺功能；此外，枸櫞酸咖啡因不需要稀釋，可直接使用，目前在臨床上得到了較好的治療效果［6］。已有研究證實［7］，血清中的炎癥相關指標，如白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、降鈣素原等均與NRDS 患兒的病情進展具有相關性。因此，本研究選取2020 年11 月～2021 年11月期間某院收治的76 例NRDS 患兒，探討枸櫞酸咖啡因輔助呼吸治療對NRDS 患兒療效及血清Clara 細胞分泌蛋白16（clara cell 16，CC16）、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）及E 選擇素（E-selectin，CD62E）水平的影響，以期為臨床治療NRDS 提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年11 月～2021 年11 月該院收治的76 例NRDS 患兒作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組38 例。觀察組：男性21 例，女性17 例；胎齡26～32 周，平均胎齡（29.34±1.51）周；出生體重1.14～2.65kg，平均出生體重（1.89±0.24）kg。對照組：男性20 例，女性18 例；胎齡26～32 周，平均胎齡（28.76±1.42）周；出生體重1.24～2.75kg，平均出生體重（1.95±0.43）kg。兩組患兒一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過本院醫學倫理委員會審批（倫理批號NY20200835B），所有患兒家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：①符合《歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南》（2010 年版）［8］中診斷標準并診斷為NRDS 者。②需結合機械通氣者。③單胎，正常發育者。④發病時間不超過12h 者。

排除標準：①先天性心臟病者。②合并宮內感染者。③伴有其他肺部疾病者。④存在遺傳性疾病者。⑤顱內有出血或腦積水現象者。

1.2 研究方法

所有患兒均進行常規治療，給予注射用牛肺表面活性劑（華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H20052128，規格70mg）200mg/kg 進行治療。對照組：使用BK-3201 暖箱（濟南愛來寶儀器設備有限公司）進行保暖，此外予以抗感染和改善微循環等措施。患兒通過SH180 新生兒cpap 無創呼吸機（北京航宇思達科技發展有限公司）實現鼻間歇正壓通氣輔助呼吸治療，吸氣峰壓設置為15～20cmH2O，呼吸末正壓設置為4～6cmH2O，呼吸頻率控制在30～50 次/min，吸氣時間保持為0.35～0.45s，確保經皮血氧飽和度維持在88%～95%，連續治療7 天。觀察組：在對照組基礎上加用枸櫞酸咖啡因注射液［成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20163401，規格1ml∶20mg（相當于C8H10N4O210mg）］進行輔助治療，采用輸液泵靜脈輸注的方式，30min 輸注20mg/kg，間隔24h 后，每24h 輸注5mg/kg 維持劑量，每次輸注時間控制在10min，持續治療7 天。

1.3 觀察指標

（1）氧動力學指標。分別于治療前后采集兩組患兒股動脈血3ml，放置于肝素抗凝管內，通過ABL90FLEX 血氣分析儀（ 濟南好來寶醫療器械有限公司）測定動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）以及吸入氣氧濃度（fractional concentration of inspired oxygen，FiO2），同時計算PaO2/FiO2。

（2）血清CC16、ACTH 和E 選擇素（E-selectin，CD62E）水平。分別于治療前后抽取患兒清晨空腹靜脈血2ml，經Sorvall+RC6plus 離心機（賽默飛世爾科技有限公司，r=27cm），3000r/min（4℃）離心10min 后，取上清液。采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患兒CC16、ACTH 和CD62E 水平，相關試劑盒購自北京冬歌博業生物科技有限公司。

（3）肺功能。分別于治療前后通過S-980AI 肺功能儀（四川思科達科技有限公司）測定兩組患兒第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC），并計算FEV1/FVC。

（4）臨床療效。參照《婦產科學》［9］中對NRDS 療效的判定標準：①治愈：患兒所有的臨床表現徹底緩解。②有效：患兒臨床表現有所改善。③無效：患兒臨床表現無任何改善，甚至加重。臨床總有效率（%）=（治愈+有效）病例數/每組總病例數×100%。

（5）不良反應發生情況。觀察并記錄兩組患兒治療過程中腹脹、煩躁不安、發熱等不良反應的發生情況，并比較不良反應總發生率。

1.4 統計學方法

應用SPSS 20.0 軟件對數據進行分析處理。計量資料以±s 表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 治療前后兩組患兒氧動力學指標比較

治療前，兩組患兒氧動力學指標比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒PaO2和PaO2/FiO2較治療前升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）；PaCO2較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患兒氧動力學指標比較 n=38，±s，mmHg

表1 治療前后兩組患兒氧動力學指標比較 n=38，±s，mmHg

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05。下同

組別PaO2PaCO2PaO2/FiO2治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組45.87±3.6676.60±8.17a70.22±7.9846.38±2.54a102.15±8.19233.50±28.22a觀察組44.68±3.50 80.50±8.46ab70.18±8.26 42.90±2.63ab101.33±8.51256.83±28.72ab t 值1.4492.0440.0215.8670.4283.572 P 值0.1520.0450.9830.0000.6700.001

2.2 治療前后兩組患兒血清CC16、ACTH 和CD62E 水平比較

治療前，兩組患兒血清CC16、ACTH 和CD62E水平比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清CC16、ACTH 和CD62E 水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患兒血清CC16、ACTH 和CD62E 水平比較 n=38，±s

表2 治療前后兩組患兒血清CC16、ACTH 和CD62E 水平比較 n=38，±s

組別CC16（mg/L）ACTH（pg/ml）CD62E（ng/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組53.87±4.6629.60±3.37a47.38±4.9442.38±2.54a36.15±4.1927.50±3.22a觀察組53.68±4.50 23.50±3.02ab47.47±4.7738.90±2.63ab36.33±4.5120.83±3.72ab t 值0.1818.3100.0815.8670.1808.357 P 值0.8570.0000.9360.0000.8580.000

2.3 治療前后兩組患兒肺功能比較

治療前，兩組患兒肺功能各指標比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒FEV1和FEV1/FVC 較治療前升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患兒肺功能比較 n=38，±s

表3 治療前后兩組患兒肺功能比較 n=38，±s

組別FEV1（L）FEV1/FVC（%）治療前治療后治療前治療后對照組1.33±0.602.03±0.46a52.28±5.3068.48±5.63a觀察組1.42±0.562.42±0.37ab51.43±4.5174.20±5.61ab t 值0.6764.0720.7534.436 P 值0.5010.0000.4540.000

2.4 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒臨床總有效率（94.74%）高于對照組（78.95%，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患兒臨床療效比較 n=38，n（%）

2.5 兩組患兒不良反應發生情況比較

觀察組患兒不良反應總發生率（7.89%）低于對照組（26.31%，P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患兒不良反應發生情況比較n=38，n（%）

3 討論

NRDS 又稱新生兒肺透明膜病，因肺部發育不全導致PS 不足、肺張力受損而產生，多見于早產兒，是新生兒危重病中的一種。NRDS 發生率高，對新生兒的生命安全構成了極大的威脅［10-11］。肺不張導致機體呼吸衰竭，全身皮膚、黏膜紫紺，機體嚴重缺氧，進而造成心肌損害，這也是造成新生兒死亡的主要原因［12］。臨床上常使用胸部X線輔助檢查，發現兩肺通透性下降，同時還有支氣管充氣征、肺充氣不良伴細顆粒樣陰影即可診斷為呼吸窘迫綜合征［13］。研究表明［14-16］，咖啡因對呼吸中樞的刺激作用強于氨茶堿。本研究在機械通氣治療NRDS 基礎上聯合枸櫞酸咖啡因來探討其臨床效果，并分析其對患兒肺功能及血清相關指標的影響。

本研究發現，觀察組臨床總有效率（94.74%）高于對照組（78.95%，P＜0.05），提示枸櫞酸咖啡因輔助治療有利于提高NRDS 患兒的臨床療效，這與陳少軍等［17］的研究結果相符。分析原因可能為枸櫞酸咖啡因是一種非特異腺苷受體拮抗劑，其對腺苷A1及A2A受體拮抗作用明顯，同時刺激呼吸中樞，提高人體對二氧化碳的敏感性，加強膈肌收縮和平滑肌舒張，使患兒的呼吸功能得到改善，從而提高臨床療效。此外，觀察組治療后PaO2和PaO2/FiO2高于對照組，PaCO2低于對照組，提示枸櫞酸咖啡因輔助治療有利于改善NRDS 患兒的氧動力學。枸櫞酸咖啡因能增強膈肌收縮及平滑肌舒張，加快細胞代謝，改善微循環和機體氧合狀態［18］。

CC16 是一種常見的特異性分泌蛋白，能抑制細胞膜磷脂酶的活化，表現出較強的抗炎作用，在呼吸窘迫綜合征的進展過程中出現明顯變化，其表達水平越高，對肺損傷中肺功能的抑制作用反而增加［19］。CD62E 可介導炎癥反應的內皮細胞，通過相互作用進一步釋放大量炎癥介質，造成內皮損傷，從而參與NRDS 的病生理過程［20］。NRDS 患兒在炎癥反應、內毒素等多種因素的影響下存在不同程度的內皮細胞活化，在這個過程中CD62E 含量會上升［21］。ACTH 能刺激和分泌相關的皮質激素，并促進腎上腺皮質增生［22］。一般情況下，ACTH的分泌呈規律性、晝夜周期性變化，當新生兒發生呼吸窘迫綜合征時，其含量會不斷上升，因此其水平可作為診斷NRDS 嚴重程度的一項指標［23］。本研究中，觀察組治療后血清CC16、ACTH 和CD62E 水平均低于對照組，提示枸櫞酸咖啡因輔助治療有利于調節NRDS 患兒血清中CC16、ACTH和CD62E 的水平，改善NRDS 患兒的病情，這與王書環等［24］的研究結果相符。同時，觀察組治療后FEV1和FEV1/FVC 均高于對照組，提示枸櫞酸咖啡因輔助治療有利于改善NRDS 患兒的肺功能。這可能是由于枸櫞酸咖啡因能對神經遞質（如多巴胺）產生作用，促進膈肌收縮，提高呼吸肌的機能，進而改善患兒的肺功能。此外，觀察組不良反應總發生率（7.89%）低于對照組（26.31%，P＜0.05），表明枸櫞酸咖啡因輔助治療可降低不良反應的發生率，安全有效。

綜上所述，在輔助呼吸治療的基礎上聯用枸櫞酸咖啡因治療NRDS 患兒，可提高其臨床療效，改善機體氧合狀態和肺功能，同時降低血清CC16、ACTH 和CD62E 水平，降低不良反應的發生率。但本研究仍存在一定的局限性，如納入樣本量較少，且樣本均來自一家醫院，后續應擴大樣本量，進一步進行多中心的臨床研究。