基于AHP-TOPSIS 法評價某院重組人粒細胞集落刺激因子使用合理性

溫嘉瑤，鄧小瑩，劉香芳

化療后中性粒細胞減少癥（chemotherapy-included neutropenia，CIN）是化療常見的不良反應之一，嚴重者會導致中性粒細胞減少性發熱（febrile neutropenia，FN），并增加患者感染風險。重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）是保障化療按時、有效進行的腫瘤輔助藥物之一，可用于防治CIN［1］。2016 年，原國家衛生計生委發布的《關于加強腫瘤規范化診療管理工作的通知》［2］中指出，醫療機構要定期對腫瘤輔助藥物實施合理點評。本研究擬采用層次分析法（analytic hierarchy process，AHP）［3-4］結合優劣解距離法（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）［5-6］對某院rhG-CSF的合理應用情況進行綜合性評價，以期為促進腫瘤患者合理使用rhG-CSF 提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與統計

回顧性選取2021 年1～6 月某院腫瘤科使用rhG-CSF 病例共240 例。其中，男性97 例，女性143 例；年齡21～82 歲，平均年齡（54.95±11.66）歲；腫瘤類型包括宮頸癌（76 例）、鼻咽癌（62 例）、淋巴瘤（10 例）、腸癌（10 例）、肺癌（9 例）；腫瘤分期多以Ⅲ～Ⅳ期為主，占91.25%。

納入標準：①經細胞學或病理組織學確診為惡性腫瘤者。②臨床資料完整者。

排除標準：曾接受干細胞移植手術者。

采用Excel 2021 軟件整理并統計符合條件患者的基本情況和rhG-CSF 合理應用情況。其中，患者基本情況包括年齡、性別、美國東部腫瘤合作組（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）評分、體重、腫瘤類型及分期、治療方案、血常規、肝腎功能，rhG-CSF 合理應用情況包括用藥目的、給藥時間、給藥天數、給藥劑量、給藥途徑。

1.2 合理性評價標準的建立

1.2.1 建立rhG-CSF 合理使用標準

參照藥品說明書，結合《中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤放化療相關中性粒細胞減少癥規范化管理指南》（2021 年版）［7］、《美國國家綜合癌癥造血因子指南》（NCCNGuidelinesInsights：Hematopoietic GrowthFactors）（2020 年版）［8］、《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識》（2019 年版）［9］及循證醫學證據，由10 位具有副主任醫師或主管藥師以上職稱的腫瘤內科醫學專家、藥學專家通過問卷形式建立貫穿給藥全過程的rhG-CSF 合理性評價標準，包括3 個一級指標和12 個二級指標（表1）。

表1 某院腫瘤患者應用rhG-CSF 合理性評價標準

1.2.2 基于AHP 法為二級指標賦值

通過1～9 標度法兩兩比較各二級指標，確定各二級指標相對重要性，使用Excel 2021 軟件：①公式1 構建判斷矩陣。②公式2 將判斷矩陣作歸一化處理。③公式3 計算初始權重。④公式4 將初始權重歸一化。⑤為確認無邏輯錯誤需進行一致性檢驗，采用隨機評價性指標通過公式5～7 計算完成。

其中，Xij（i，j＝1，2，3，…12）為μi相比指標μj的重要程度為Xij歸一化的結果；Wi為初始化權重；為歸一化的權重；λmax為矩陣的最大特征根；RRI為隨機指數。通過查閱文獻，本研究中RRI為1.54［10］；RCR為隨機一致性指標；RCI為一致性檢驗指標。

1.2.3 TOPSIS 法評價

使用Excel 2021 軟件記錄各指標的評價結果：①A：合理，記 10 分，②B：不合理，記 0 分。對數據進行趨同化及歸一化處理，以aij表示（i=1，2，3，…240；j=1，2，3，…12）。

公式8～9 計算每個病例到最優解及最劣解的歐式距離（即Di+和Di-）。公式10 計算各病例與理想解的相對接近程度（Ci）。參照文獻設定［4，6］：①用藥完全合理：Ci=1。②用藥合理：0.8≤Ci＜1。③用藥基本合理：0.6≤Ci＜0.8。④用藥不合理：Ci＜0.6。其中，aaj+值表示每個二級指標最優解，aaj-值表示每個二級指標最劣解，表示各二級指標的權重。

2 結果

2.1 腫瘤患者應用rhG-CSF 合理性評價結果

240 例患者應用rhG-CSF 的合理性評價結果見表2。其中不合理情況較突出的為停藥時間、適應癥及重復用藥。

表2 腫瘤患者應用rhG-CSF 合理性評價結果n=240，n（%）

2.2 各評價指標歸一化相對權重

采用AHP 方法構建矩陣，矩陣通過一致性檢驗（CR=0.0045＜0.1），并計算得到各評價指標的歸一化相對權重（表3）。

表3 各評價指標的歸一化相對權重及最優解和最劣解

2.3 AHP-TOPSIS 法評價結果

采用TOPSIS 法計算得到矩陣的最優解、最劣解（表3）。計算各病例與最優方案的Ci值（表4）。240 例病例中，Ci＜0.6 的病例占比達83.33%。進一步分析各病例Ci較低的原因，發現主要問題是累計不合理項目過多或者多個權重占比較大的二級指標不合理，具體問題包括停藥時間、適應癥及重復給藥等。

表4 基于AHP-TOPSIS 法的相對接近程度Ci評價結果 n=240，n（%）

3 討論

3.1 基于AHP-TOPSIS 法建立rhG-CSF 使用合理性評價體系

TOPSIS 法是一種根據評價對象到最優、最劣方案的距離，判斷評價對象優劣程度的方法［3-4］，因其能整合多個指標對評價對象進行綜合評價而被廣泛用于醫藥相關領域［11-12］。但TOPSIS 法默認各評價指標的權重一致，這與實際情況不符，若簡單地進行人為賦值，則缺乏驗證，評價結果缺乏客觀性。AHP 法是先將評價問題分解成若干層次，多個評價指標，再確定各指標的相對重要性，最后經一致性檢驗驗證指標權重設置的合理性。二者結合既可保障各指標權重的客觀性，又可充分利用TOPSIS 法的數據綜合處理特點，使評價結果更加科學、可信。

目前rhG-CSF 的合理性評價多采用處方點評法［13-14］，該方法僅針對某項指標進行點評，如用藥時間合理性、用藥劑量合理性，難以對藥物使用全過程進行綜合性評價。AHP-TOPSIS 法不僅能了解單項評價指標的合理率，還能以數值的形式展現處方的整體合理情況。與此同時，AHP-TOPSIS法還能對不同醫院間或不同科室間藥物合理使用情況進行橫向比較，對同一科室不同時間段藥物合理使用情況進行縱向比較，有利于發現問題、促進臨床合理用藥。此外，本研究適應癥、禁忌癥2 項評價指標的權重最高，對判斷病例是否合理具有決定性作用，這與實際處方點評工作相符。

3.2 rhG-CSF 使用不合理情況分析

有研究表明，rhG-CSF 的臨床使用不合理率為32.56%～94.44%［13-14］。本研究基于AHP-TOPSIS法評價得出rhG-CSF 不合理率為83.33%，提示該院rhG-CSF 使用不合理情況較多，其中較為突出的是停藥時間不合理、無適應癥用藥以及重復給藥。

3.2.1 停藥時間不合理

本研究中，停藥時間不合理病例有199 例（82.92%）。使用rhG-CSF 后外周血中性粒細胞絕對計數（absolute neutrophil count，ANC）曲線常呈雙峰的變化［7］。第1 個峰約在用藥后第2 天出現，是rhG-CSF 促進骨髓已成熟的粒細胞向外周血釋放的結果，隨后第7 天出現1 個ANC 低谷；第2 個峰約在用藥后第12 天出現，是由rhG-CSF刺激骨髓粒系造血祖細胞加速增殖、分化、成熟和釋放所致［7］。因此rhG-CSF推薦用藥療程為5～7天，經過低谷后出現第2 個峰時方可停藥［7-9］。然而在本研究中，多數患者的用藥療程只有1 天，ANC 曲線尚未到達第2 個峰。若患者僅給藥1 天就停止給藥，不僅無法達到用藥目的，還可能因為出現ANC低谷、沒有及時關注而增加嚴重中性粒細胞減少或FN 的發生風險。

3.2.2 適應癥不合理

本研究中，適應癥用藥不合理的病例有121例（50.42%），主要體現在患者出現輕中度CIN（ANC≥1.0×109/L）且沒有合并其他治療指征時采用了rhG-CSF 治療。由于治療性使用rhGCSF 的循證醫學證據尚不充分［9］，目前各指南均推薦在不合并其他rhG-CSF 治療指征時，出現ANC＜1.0×109/L 的患者才使用rhG-CSF 治療［7-8］。

3.2.3 重復用藥不合理

本研究中，涉及重復用藥不合理的病例有34例（14.17%），主要是同時給予rhG-CSF 與聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（pegylated recombinahe human granulocyte colonystimulating factor，PEG-rhG-CSF）。國內有文獻提及rhG-CSF 重復給藥的現象，但例數較少［15-16］。在藥效學方面，rhG-CSF 需要與中性粒細胞和中性粒細胞前體細胞表面的受體結合才能發揮作用，而PEG-rhG-CSF 的作用位點與rhG-CSF 一致，二者相互競爭，同時用藥反而會降低藥效［16-18］；在藥物代謝方面，rhG-CSF 主要經腎臟代謝，PEGrhG-CSF 主要經中性粒細胞介導清除，使用rhGCSF 后，體內ANC 上升，可加快PEG-rhG-CSF代謝、促進其排出體外，使PEG-rhG-CSF 血藥濃度降低，導致藥效降低［16-18］。

3.3 改進措施

針對本研究發現的rhG-CSF 不合理情況，臨床藥師已到該院臨床科室進行rhG-CSF 合理應用宣講，并且首次建立院內rhG-CSF 藥學監護路徑，提供以患者為中心的臨床藥學監護，包括：給藥前明確患者是否具有適應癥和禁忌癥，提醒醫生在患者給藥前進行血常規監測，并且根據患者的體重計算給藥劑量；用藥過程中審核給藥頻次、給藥途徑是否合理，根據血常規監測情況審核停藥時間是否合理、是否出現與PEG-rhG-CSF 重復用藥的現象，觀察并記錄患者用藥時是否出現不良反應；出院前對患者進行用藥教育，包括提醒患者定期復查血常規，告知患者用藥后不良反應的處理等；出院后對患者進行電話隨訪，了解rhG-CSF 的臨床療效及是否出現不良反應等情況。

4 小結

綜上所述，本研究基于AHP-TOPSIS 法構建了rhG-CSF 使用合理性評價標準，可用于量化rhG-CSF 整體合理情況，便于臨床針對rhG-CSF不合理使用情況進行調整。本研究的不足之處為缺乏橫縱向比較的數據。后續將以該研究為基礎，與藥學監護后的rhG-CSF 合理情況作縱向比較，并與該院其他科室rhG-CSF 合理情況或其他醫院腫瘤科rhG-CSF 合理情況作橫向比較，以保障臨床rhG-CSF 的合理用藥。