環泊酚在老年患者靜脈全麻術后恢復期不良反應的預測模型

尚平平，劉曉寧，何東海，陳勇，李洪影，鄭孝振*

隨著靜脈全身麻醉技術的發展以及新型麻醉藥物的應用，越來越多的老年患者接受了較長時間的麻醉和手術，但由于老年患者多伴有基礎疾病，對麻醉和手術的耐受性減弱，且術后并發癥相對增多，因此需要更多的麻醉恢復期管理［1］。恢復期是麻醉藥物撤退和氣管導管拔除的關鍵期，也是評估患者術后生命體征和身體機能恢復的重要階段［2］。多種恢復期并發癥如低血壓、鎮靜不足或過深、拔管反應、認知障礙、尿潴留等在老年患者尤其是麻醉和手術時間較長者中的發生率相對較高［3］。但目前尚缺乏關于恢復期發生不良反應的危險因素的調查報道。

丙泊酚是臨床應用廣泛的靜脈全麻藥物，具有起效快、術中血流動力學穩定、易監控、對肝腎功能影響小、代謝快、患者易蘇醒等優點［4］。環泊酚屬于短效γ-氨基丁酸A 型（gamma-aminobutyric acid type A，GABAA）受體激動劑，是在丙泊酚的化學結構基礎上增加了立體效應，增強了與GABAA 受體的親和力，促進更多的氯離子進入細胞而產生鎮靜和麻醉的作用，且安全性較好［5］。目前，環泊酚在消化內鏡檢查、成人全身麻醉以及重癥監護室（intensive care unit，ICU）鎮靜中應用越來越廣泛［6］。基于此，本研究主要分析環泊酚在老年患者靜脈全麻術后恢復期不良反應的發生因素，并構建定量預測模型指導臨床應用。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取回顧性分析方法，選取2019 年5 月～2022 年5 月期間于某院首次接受靜脈全麻手術的356 例老年患者作為研究對象，其中男性186 例，女性170例；年齡62～83 歲，平均年齡（69.8±7.5）歲。本研究經醫院倫理委員會批準通過（倫理批號2019-03-022），所有患者術前均簽署知情同意書，術后均康復出院。

納入標準：①年齡≥60 歲，首次接受靜脈全麻手術者。②美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級，卡諾夫斯凱計分（Kanofsky performance score，KPS）≥75 分者。③符合手術指征，無明顯麻醉和手術禁忌癥者。④臨床資料完整者。

排除標準：①病情較重，術中及術后出現嚴重并發癥，需入住ICU 者。②復合型手術、中轉更換手術、手術失敗者。③手術總時間＜30min 者。④介入手術者。⑤合并嚴重肝腎功能障礙、重癥感染、營養代謝性疾病、自身免疫性疾病者。

1.2 研究方法

患者入院后，積極完善相關血生化和影像學檢查，評估手術和麻醉風險，制定恰當的手術方案，由該院經驗豐富的手術和護理團隊完成。術前進行麻醉訪視，指導患者術前至少禁食禁水8h。進入麻醉室后，靜脈注射咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H19990027，規格1ml∶5mg）0.05mg/kg、依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20020511，規格10ml∶20mg）0.3mg/kg、環泊酚注射液（遼寧海思科制藥有限公司，國藥準字H20200013，規格20ml∶50mg）0.4mg/kg 快速誘導麻醉。成功插入氣管導管后連接Atlan A350 麻醉呼吸機一體機［德爾格安全設備（中國）有限公司］，調整呼吸參數，監測血流動力學。緩慢靜脈注射環泊酚注射液0.4mg/kg 和枸櫞酸舒芬太尼注射液［宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格1ml∶50μg（按C22H30N2O2S 計）］0.1～0.25μg/（kg·h）用于麻醉維持至手術結束前10min，維持呼氣末二氧化碳分壓為35～45mmHg，平均動脈壓為基礎狀態的75%～125%，中心靜脈壓為0～8mmHg，術中根據腦電雙頻指數監測麻醉深度。術后送入麻醉恢復室，并采用LD-P2020 微量泵（上海藍德醫療器械有限公司）持續鎮痛48h。

1.3 觀察指標

進入恢復室后持續觀察8h 并記錄不良反應，包括低血壓、鎮靜過深、拔管反應、認知障礙、尿潴留等［6］。①低血壓：收縮壓持續性低于90mmHg，舒張壓持續性低于60mmHg，伴肢體濕冷等相關癥狀。②鎮靜不足：術后1h 自然蘇醒，伴明顯疼痛反應。③鎮靜過深：術后6h 仍未能自然蘇醒。④拔管反應：氣道明顯水腫、刺激性干咳、躁動以及呼吸抑制等。⑤認知障礙：根據簡易精神狀態評估量表評價認知障礙。⑥尿潴留：尿量少于100ml 并伴明顯膀胱刺激癥狀。

將356 例患者分為無不良反應組（n=274）和不良反應組（n=82），采用單因素分析比較兩組患者性別、年齡、體重指數、疾病類型、手術類型、基礎疾病、麻醉時間、手術時間、血清谷丙轉氨酶（glutamic-pyruvictransaminase，GPT）、血肌酐、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）和中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）；采用多因素Logistic回歸分析發生不良反應的獨立危險因素。

1.4 統計學方法

應用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s 表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。多因素Logistic回歸分析篩選獨立危險因素，采用逐步后退法；通過R 軟件建立列線圖，受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線計算曲線下面積（area under the curve，AUC）。取雙側檢驗水準α=0.05。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者不良反應發生情況比較

356 例患者共觀察到82 例不良反應，發生率為23.0%。其中低血壓25 例、鎮靜過深20 例、拔管反應18 例、認知障礙9 例、尿潴留10 例。

2.2 兩組患者基線資料比較

與無不良反應組相比，不良反應組高齡（≥70 歲）、麻醉時間（≥120min）、手術時間（≥140min）、合并基礎疾病（高血壓、糖尿病、心腦血管疾病）、GPT≥正常參考值上限2 倍、血肌酐≥正常參考值上限2 倍、CRP≥15mg/L、NLR≥5占比升高，具有統計學差異（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者基線資料比較 ±s，n（%）

表1 兩組患者基線資料比較 ±s，n（%）

臨床資料無不良反應組（n=274） 不良反應組（n=82）χ2 值P 值性別0.0030.956男性168（61.3）50（61.0）女性106（38.7）32（39.0）年齡（歲）6.5700.010＜70198（72.3）47（57.3）≥7076（27.7）35（42.7）

續表

表1 兩組患者基線資料比較 ±s，n（%）

臨床資料無不良反應組（n=274） 不良反應組（n=82）χ2 值P 值體重指數（kg/m2）23.2±1.323.5±1.60.6590.307疾病類型0.2030.995良性腫瘤79（28.8）25（30.5）惡性腫瘤71（25.9）20（24.4）骨科手術62（22.6）19（23.2）心腦血管手術50（18.2）15（18.3）其他12（4.4）3（3.7）手術類型1.5270.217開放184（67.2）49（59.8）微創90（32.8）33（40.2）基礎疾病46（16.8）26（31.7）8.7060.003高血壓19（6.9）12（14.6）4.7070.030糖尿病10（3.6）7（8.5）3.6140.057心腦血管疾病17（6.2）7（8.5）0.5460.460麻醉時間（min）9.8420.002＜120151（55.1）29（35.4）≥120123（44.9）53（64.6）手術時間（min）16.579＜0.001＜140147（53.6）23（28.0）≥140127（46.4）59（72.0）GPT（U/L）10.3520.001＜參考值上限2 倍187（68.2）40（48.8）≥參考值上限2 倍87（31.8）42（51.2）血肌酐（μmol/L） a10.6360.001＜正常參考值上限2 倍205（74.8）46（56.1）≥正常參考值上限2 倍69（25.2）36（43.9）CRP（mg/L）16.025＜0.001＜15190（69.3）37（45.1）≥1584（30.7）45（54.9）

續表

表1 兩組患者基線資料比較 ±s，n（%）

GPT：谷丙轉氨酶；CRP：C 反應蛋白；NLR：中性粒細胞與淋巴細胞比值。a：血肌酐正常參考值為88.4～176.8μmol/L

臨床資料無不良反應組（n=274） 不良反應組（n=82）χ2 值P 值NLR20.928＜0.001＜5184（67.2）32（39.0）≥590（32.8）50（61.0）

2.3 不良反應危險因素分析

將上述具有統計學差異（P＜0.05）的因素作為自變量，不良反應作為因變量納入多因素Logistic 回歸分析顯示，高齡、麻醉時間、血肌酐和NLR 為恢復期發生不良反應的獨立危險因素（P＜0.05）（表2）。

表2 不良反應危險因素分析

2.4 列線圖預測模型

根據回歸分析篩選的主要危險因素及對應權重通過R 軟件建立列線圖模型，總分220 分（圖1）。例如，患者年齡75 歲，對應分數為50 分；麻醉時間130min，對應分數為30 分；血肌酐高于正常參考值2 倍，對應分數為60 分；NLR 值為4，對應分數為35 分。其各項相加得到總分為175 分，對應風險大于0.99，提示恢復期不良反應的發生率極高。

圖1 恢復期不良反應的列線圖預測模型

2.5 模型的預測結果

ROC 曲線結果顯示，列線圖模型預測不良反應的AUC值為0.856，95%CI=0.779～0.932，P＜0.001，敏感性為79.5%，特異性為62.9%。列線圖預測不良反應的ROC 分析見圖2。

圖2 列線圖預測不良反應的ROC 分析

3 討論

老年患者由于病情復雜、復合疾病多、機體代謝功能減退等原因，對長時間麻醉和手術的耐受性下降，為術中及術后并發癥發生率較高的重要不利因素。環泊酚作為一種新型全麻用藥，具有起效快、恢復快、效價高等優點，與GABAA 受體的親和力約為丙泊酚的5 倍，且鎮靜和麻醉效果更強、更穩定［7］。本研究主要探討了環泊酚在老年患者靜脈全麻術后恢復期不良反應的發生情況，雖然環泊酚能夠保證較好的術中血流動力學，發揮持續的鎮靜和鎮痛效果，且呼吸和循環抑制作用弱，但麻醉恢復期仍有一定的并發癥發生風險。本研究結果顯示，356 例患者共觀察到82 例不良反應，發生率為23.0%。其中低血壓25 例、鎮靜過深20 例、拔管反應18 例、認知障礙9 例、尿潴留10 例。上述不良反應的發生增加了護理難度［8-9］。因此，深入探討麻醉恢復期發生不良反應的主要危險因素，可以提高預測準確性，采取恰當的干預措施，從而降低不良反應的發生率。

Teng 等［10］開展的一項Ⅱa 期多中心、開放標簽、非隨機陽性對照、劑量遞增的臨床研究，結果顯示環泊酚在0.1～0.5mg/kg 劑量范圍內安全且耐受性良好。此外，結腸鏡檢查結果顯示，0.4～0.5mg/kg環泊酚與2.0mg/kg 丙泊酚可產生等效的鎮靜/麻醉效果，不會產生嚴重的不良反應。Hu 等［11］的開放標簽、隨機雙向交叉臨床研究同樣證實，環泊酚可持續靜脈輸注維持鎮靜12h，安全性、耐受性和有效性與丙泊酚相同。恢復期各種麻醉藥物撤退后，主要由機體的肝腎代謝清除，但由于老年患者肝腎功能相對較弱，藥物清除時間相對延長；麻醉和手術作為一種應激源，增加了機體的炎癥和應激反應，也可能會影響藥物的清除過程［12-13］。

本研究發現，不良反應組高齡（≥70 歲）、麻醉時間（≥120min）、手術時間（≥140min）、合并基礎疾病、GPT 和血肌酐≥正常參考值上限2 倍、CRP≥15mg/L、NLR≥5 較無不良反應組占比升高（P＜0.05）。多項研究證實，高齡尤其是70 歲以上與全麻術后并發癥的發生風險密切相關，是臨床重點監測人群［14］。麻醉和手術時間越長，所需要的麻醉藥物劑量越大，藥物清除時間越長，對各系統的影響程度也越深，如呼吸和心率抑制、認知功能受損、尿潴留等［15-16］。因此，需增加恢復室的觀察時間。基礎疾病反映了患者的代謝能力，患有基礎疾病的患者受麻醉藥物的影響越敏感。GPT 和血肌酐可較好地反映機體的肝腎功能，是麻醉藥物清除的關鍵［17］。CRP 和NLR 主要反映機體的炎癥強度，是目前臨床應用較多的定量指標［18-19］。

本研究進一步采用多因素Logistic 回歸分析顯示，高齡、麻醉時間、血肌酐和NLR 為恢復期發生不良反應的獨立危險因素（P＜0.05）。以此建立可視化的列線圖模型，ROC 曲線結果顯示，模型預測不良反應的AUC為0.856，敏感性為79.5%，特異性為62.9%，提示該模型對評估老年患者恢復期不良反應的發生具有較好的指導價值。通過臨床最易獲得的4 個定量指標分析提示，該模型具有較好的操作性、準確性和臨床推廣應用潛力。

綜上所述，環泊酚在老年患者靜脈全麻術后恢復期不良反應的發生率較高，高齡、麻醉時間、血肌酐和NLR 可能是發生不良反應的獨立危險因素，通過構建定量列線圖預測模型可較好地指導臨床醫生識別高危患者，以進行恰當的臨床干預。該研究的創新點為探討了老年患者麻醉恢復期不良反應的發生因素，并構建了簡易的量化預測模型便于臨床應用，具有較好的實際應用價值。然而，本研究也存在一定的局限性，如將此模型應用于臨床前瞻性橫斷面研究觀察是否可以同樣取得較好的預測效能等，仍需進一步驗證。