雷公藤合劑治療原發(fā)性干燥綜合征的效果及對(duì)預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)的影響※

郭燕芬 柯南添 趙鐘文 林曉蓉 齊張旸 宋榕斌 趙宇杉 吳寬裕

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種慢性炎性自身免疫性疾病，除常見(jiàn)的口干、眼干等癥狀，嚴(yán)重的可引起系統(tǒng)性損害。原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是SS中未合并其他結(jié)締組織病的一種類(lèi)型，多見(jiàn)于中老年女性，我國(guó)成人患病率約0.33%～0.77%[1]。預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）能客觀反映人體的營(yíng)養(yǎng)與免疫水平，包括血清白蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，指標(biāo)容易獲得，實(shí)惠方便。近年來(lái)，不斷有學(xué)者將PNI用于預(yù)測(cè)自身免疫性疾病的活動(dòng)度，但目前PNI 在pSS 領(lǐng)域的研究較少。雷公藤及其制劑具有抗炎和免疫抑制作用，廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎、紫癜等的治療，療效顯著[2-8]。本課題采用科室優(yōu)勢(shì)方雷公藤合劑治療pSS，觀察其療效及對(duì)PNI的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021 年5 月—2022 年10 月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院風(fēng)濕科就診的64例pSS 患者。按照就診順序隨機(jī)分為2 組。其中，治療組32 例，男性4 例，女性28 例；平均年齡（51.60±4.50）歲；平均病程（4.64±1.26）年。對(duì)照組32例，男性5 例，女性27 例；平均年齡（50.80±4.20）歲；平均病程（4.56±1.20）年。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：SPHFJP-K2020025-03）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2002年歐洲修訂的pSS國(guó)際分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［9］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75 歲，性別不限；③入組前3 個(gè)月內(nèi)未參加任何藥物試驗(yàn)者；④能配合檢查及治療者；⑤簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①準(zhǔn)備妊娠或妊娠期或哺乳期婦女；②合并其他自身免疫性疾病者；③肝病活動(dòng)期或肝腎功異常、血液系統(tǒng)疾病者；④慢性腹瀉或消化性潰瘍病史者；⑤未控制的嚴(yán)重高血壓、代謝性疾病（如糖尿病）患者；⑥患惡性腫瘤者；⑦患急慢性傳染性疾病者；⑧心電圖檢查嚴(yán)重心律失常者；⑨有精神疾患、酗酒史、藥物或其他物品濫用者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)①依從性差而退出或失訪者；②發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)未能繼續(xù)治療者；③違背研究方案者。

1.6 治療方法治療前兩組患者均停止所有藥物至少7 d。

1.6.1 治療組 予雷公藤合劑，藥物組成：雷公藤12 g，腫節(jié)風(fēng)（九節(jié)茶）15 g，甘草6 g。采用傳統(tǒng)的煎煮方法煎制：雷公藤先久煎1 h 后，加入另兩味藥物再煎0.5 h，取汁后藥渣加水煎煮第二遍，再煎0.5 h。每天1 劑，兩次藥汁相兌后分2 次飯后溫服。所用的中藥均來(lái)自福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院中藥房的標(biāo)準(zhǔn)飲片。

1.6.2 對(duì)照組 予硫酸羥氯喹片（商品名為紛樂(lè)，每片0.1 g，由上海中西制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：C0112021113）。每天2 次，口服，每次0.2 g。兩組療程均為12 w。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（PNI） 受試者在入組時(shí)及治療12 w后分別抽血檢測(cè)血清白蛋白（albumin，ALB）、血常規(guī)觀察外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（lymphocyte，LY），并計(jì)算PNI，PNI=ALB（g/L）+5×LY（×109/L）。

1.7.2 炎癥指標(biāo) 受試者在入組時(shí)及治療12 w 后分別抽血檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）、人腫瘤壞死因子α（TNFα）、人白細(xì)胞介素1β（IL-1β）。ESR采用魏式法，CRP采用乳膠免疫比濁法，IgG、TNF-α、IL-1β采用酶聯(lián)免疫分析（ELISA）法，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.7.3 干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)（EULAR Sj?gren's Syndrome Patient Reported Index，ESSPRI） 受試者在入組時(shí)及治療12 w 后分別對(duì)主觀癥狀進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算ESSPRI。公式：ESSPRI=（口眼干癥狀得分+疲勞得分+肢體疼痛得分）÷3。方法：三個(gè)部分癥狀分別參照視覺(jué)模擬評(píng)分法進(jìn)行自我評(píng)分，范圍在0～10分，評(píng)分越高代表自覺(jué)癥狀越重，最終總評(píng)分取平均數(shù)。

1.7.4 安全性指標(biāo) 主要觀察有無(wú)皮疹、白細(xì)胞下降、肝腎功能損害及對(duì)性腺的影響等，在入組時(shí)及入組后的第4、8、12 w 檢測(cè)主要指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血肌酐（SCr），并對(duì)皮疹、女性月經(jīng)不調(diào)及男性陽(yáng)痿等情況進(jìn)行不良反應(yīng)觀察。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，相關(guān)性分析采用Pearson方法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后ALB、LY、PNI 比較與治療前比較，治療后對(duì)照組的LY 及治療組的ALB、LY、PNI明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，治療組的ALB、LY、PNI均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后ALB、LY、PNI比較（ ± s）

表1 兩組治療前后ALB、LY、PNI比較（ ± s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對(duì)照組比較，&P＜0.05

組別治療組對(duì)照組PNI 34.06±2.26 47.22±3.84#&32.84±2.14 36.40±2.46時(shí)間治療前治療后治療前治療后ALB（g/L）28.22±1.68 34.46±2.12#&27.54±1.52 28.32±1.64 LY（×109/L）1.20±0.06 2.62±0.52#&1.16±0.05 1.68±0.34#

2.2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)、ESSPRI比較治療后兩組的ESR、CRP、IgG、IL-1β、TNF-α、ESSPRI 均較治療前降低，且治療組明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)、ESSPRI比較（ ± s）

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)、ESSPRI比較（ ± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05

ESSPRI（分）7.48±1.36 2.66±0.48*#7.62±1.44 5.16±0.82*組別治療組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后ESR（mm/h）38.46±2.05 15.08±0.66*#37.40±1.78 24.06±0.96*CRP（mg/L）23.32±1.08 10.16±0.44*#23.08±0.95 17.54±0.72*IgG（g/L）21.04±0.92 14.02±0.76*#22.48±0.98 18.10±0.94*IL-1β（pg/mL）47.15±4.42 28.20±2.24*#45.84±4.36 35.46±2.78*TNF-α（pg/mL）44.14±3.78 20.87±1.39*#44.38±3.92 31.06±2.24*

2.3 治療組治療后的ESSPRI與ALB、LY、PNI的直線相關(guān)分析治療組治療后的ESSPRI 與ALB、LY、PNI的Pearson相關(guān)分析顯示，ESSPRI與ALB、LY、PNI具有明顯的負(fù)相關(guān)性（P＜0.05），回歸方程分別為：Y=4.228-0.074X， Y=4.758-0.092X， Y=4.732-0.096X。見(jiàn)表3。

表3 治療組治療后ESSPRI與ALB、LY、PNI的相關(guān)性分析

2.4 安全性評(píng)價(jià)兩組不良反應(yīng)癥狀輕微，對(duì)癥處理或研究期滿12 w后隨訪均恢復(fù)正常，病例無(wú)脫落。治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對(duì)照組，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例·%）

3 討論

pSS 屬中醫(yī)學(xué)“燥證”“燥痹”的范疇，關(guān)于本病的病因病機(jī)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》載有“燥勝則干”，路志正教授亦認(rèn)為燥邪為其主要致病因素［10］。吳寬裕教授認(rèn)為，“燥毒血瘀”是該病的主要因素，疾病初期以燥毒內(nèi)盛為標(biāo)實(shí)，隨著病程進(jìn)展，傷津耗氣、阻塞氣機(jī)，導(dǎo)致氣陰兩傷、瘀血阻滯。本病雖以陰液虧損為本，然在疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，存在不同程度的瘀血，氣機(jī)阻滯，津液輸布失常，使病情加重、病程纏綿難愈，故治療應(yīng)重視“瘀血致燥”。在清燥解毒、活血化瘀的指導(dǎo)思想下，吳寬裕教授創(chuàng)制了雷公藤合劑治療燥痹。

雷公藤合劑主要由雷公藤、腫節(jié)風(fēng)、甘草三味藥組成。方中雷公藤為君藥，有20多個(gè)異名，藥性問(wèn)題爭(zhēng)議較大，但據(jù)大多文獻(xiàn)記載，雷公藤辛苦（或微苦），性涼。吳寬裕教授遵元代王好古在《湯液本草》中提出的“一藥二氣”觀點(diǎn)，認(rèn)為雷公藤具有寒熱二性，亦即具有對(duì)寒熱的雙向調(diào)節(jié)作用［11］。吳寬裕教授認(rèn)為，福建省地氣濕熱，寒濕型患者應(yīng)用雷公藤治療效果顯著，而濕熱型患者應(yīng)用雷公藤則必須酌加涼潤(rùn)之品，適當(dāng)佐以甘草、腫節(jié)風(fēng)，從而形成了經(jīng)驗(yàn)方雷公藤合劑。課題組用其治療燥痹取其具有清燥解毒、祛風(fēng)通絡(luò)、活血止痛等功效。雷公藤主要活性成分雷公藤三環(huán)二萜類(lèi)化合物具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，臨床療效類(lèi)似“生物制劑”［12］，臨床中雷公藤制劑以雷公藤多苷/甙應(yīng)用最為廣泛，用于風(fēng)濕免疫性疾病、腎臟病及皮膚病的治療，療效卓著。臣予腫節(jié)風(fēng)，味辛、苦，性平，具有清燥解毒、祛風(fēng)活血除濕等功效，主要成分總黃酮甙具有增強(qiáng)免疫、抗炎、止痛和修復(fù)骨質(zhì)破壞等作用［13］；甘草為使藥，味甘、性平，能緩急止痛、調(diào)和諸藥，主要成分甘草酸具有抗炎、提高免疫和保肝等作用［14］，具有“類(lèi)固醇”樣作用。諸藥合用，共奏清燥解毒、活血化瘀之效。王丹等［15］認(rèn)為，免疫復(fù)合物沉積與燥痹之血瘀證相關(guān)聯(lián)，雷公藤合劑可從根本上調(diào)整pSS 的免疫紊亂，同時(shí)又可減輕免疫損傷及炎癥因子釋放，起到抗炎、抑制免疫的功效。課題組開(kāi)展了聯(lián)合雷公藤合劑中西醫(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕病的系列研究［16-17］，觀察雷公藤合劑治療活動(dòng)期類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的療效及不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷公藤合劑能有效降低急性期炎癥指標(biāo)血沉、C反應(yīng)蛋白，降低RA 的DAS28 評(píng)分，降低疾病活動(dòng)度，改善癥狀，與西醫(yī)治療組比較療效更顯著，起效更快。吳寬裕等[18]使用雷公藤合劑治療RA3個(gè)月后，治療組不良反應(yīng)較對(duì)照組未見(jiàn)增加。結(jié)合吳寬裕教授的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)積累、前期的科研結(jié)果及此次研究，均提示雷公藤合劑具有抗炎、抑制免疫的功效，安全性好，可廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕免疫類(lèi)疾病。

ESR 和CRP 是臨床常用的急性炎癥指標(biāo)，評(píng)估pSS的疾病活動(dòng)度具有非特異性，為尋找更準(zhǔn)確、客觀反應(yīng)pSS 病情的生物學(xué)指標(biāo)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷從pSS的發(fā)病機(jī)制入手，研究發(fā)現(xiàn)pSS發(fā)病過(guò)程中免疫細(xì)胞過(guò)度活化，產(chǎn)生多種炎癥因子：如IL-1β、TNF-α 等，是pSS發(fā)病的重要機(jī)制[19-22]，球蛋白尤其是IgG的升高也被認(rèn)為是pSS活動(dòng)的重要表現(xiàn)，可有效評(píng)估病情[23]。此外，徐蓓等[24-25]的研究也證實(shí)，pSS患者的外周血、頜下腺中TNF-α、IL-1β 明顯升高，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷。PNI 包含血清白蛋白及外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，分別代表營(yíng)養(yǎng)及免疫狀況，在風(fēng)濕免疫性疾病中，急性炎癥期可因炎癥介質(zhì)釋放及免疫失衡，抑制了白蛋白mRNA 的水平，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡，從而導(dǎo)致血清白蛋白及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降［26］。PNI與其他營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具相比，更容易獲取客觀數(shù)據(jù)，計(jì)算簡(jiǎn)便，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，多項(xiàng)研究提示PNI與自身免疫性疾病存在一定的關(guān)聯(lián)性，可評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)度［27］。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究表明，PNI 有助于評(píng)估ANCA 相關(guān)性血管炎、貝赫切特病、腫瘤等患者的病情并預(yù)測(cè)預(yù)后［28-30］，目前研究PNI與pSS 疾病活動(dòng)度關(guān)系的課題較少。吳軍來(lái)等［31］研究發(fā)現(xiàn)，pSS 患者PNI 水平與疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)，PNI 水平升高是pSS 疾病活動(dòng)的獨(dú)立保護(hù)因素，可作為評(píng)估疾病活動(dòng)度的有效工具之一。因此，營(yíng)養(yǎng)治療在風(fēng)濕病領(lǐng)域越來(lái)越受到重視，營(yíng)養(yǎng)治療不僅能改善風(fēng)濕病患者的營(yíng)養(yǎng)水平、增強(qiáng)免疫力、提高抗炎能力，還能評(píng)估病情活動(dòng)、藥物療效及判斷預(yù)后等。綜上，本課題納入IL-1β、TNF-α、PNI指標(biāo)，以綜合評(píng)估pSS患者疾病活動(dòng)度。

本研究結(jié)果提示治療后治療組炎癥指標(biāo)ESR、CRP、IgG、IL-1β、TNF-α 較治療前明顯下降，ESSPRI降低，ALB、LY、PNI 值提高，且主觀癥狀的改善與ALB、LY、PNI 具有明顯相關(guān)性，PNI 的提高有利于病情的改善，提示PNI能評(píng)估疾病活動(dòng)度，可作為pSS療效及預(yù)后判斷的新指標(biāo)，可聯(lián)合應(yīng)用其他指標(biāo)在風(fēng)濕免疫性疾病中進(jìn)一步推廣應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤合劑可有效減少炎癥介質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)免疫失衡，提高白蛋白及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，改善營(yíng)養(yǎng)及免疫狀況，減輕癥狀，消除炎癥反應(yīng)對(duì)pSS 發(fā)生發(fā)展的影響，有利于改善疾病預(yù)后，故雷公藤合劑治療pSS值得臨床推廣使用。本研究尚存在不足之處，如收集的病例數(shù)較少、觀察時(shí)間較短等，下一步可開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以尋找雷公藤合劑治療pSS 的作用機(jī)理，提供基礎(chǔ)研究的證據(jù)，并進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)雷公藤合劑治療pSS的遠(yuǎn)期療效。