基于Citespace可視化分析中醫藥治療心力衰竭的研究現狀及趨勢※

李習婉 王振濤 邊汝濤 王 冰 邱月清

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟結構和功能性疾病導致的心室充盈以及射血功能障礙的一種復雜癥候群[1]，作為心血管疾病發展的終末階段，日益成為全球重大公共衛生問題之一。近年來，相關學者針對中醫藥治療HF 進行了大量的臨床及基礎研究，中醫藥治療HF 具有一定的優勢。本研究通過Citespace 軟件對中國知識資源總庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）中核心期刊文獻進行可視化分析，探索中醫藥治療HF的研究現狀、熱點及趨勢，旨在為本病的進一步研究提供參考和借鑒。

1 文獻來源及研究工具

1.1 文獻來源本研究數據均來自CNKI，在高級檢索中以“心力衰竭”為主題詞，在“中醫學”“中藥學”學科目錄下，檢索中文核心期刊及中文社會科學引文（Chinese Social Sciences Citation Index，CSSCI），檢索時間為1990年1月—2020年12月。共檢索出1722篇文獻，由兩位研究者先根據標題及摘要進行初步篩選，再根據納入、排除標準再次篩查，若有爭議則通過第三位研究者共同討論后決定取舍，人工去重后，最終納入1540篇文獻。

1.2 納入標椎①研究主題為中醫藥治療心力衰竭；②文獻類型為學術期刊，語種為中文。

1.3 排除標準會議摘要、征稿、新聞報道及與研究內容不相關的文獻。

1.4 數據轉化及處理納入的文獻經Refworks 格式導出，將檢索出的機構、文獻關鍵詞進行規范化處理，如河南中醫藥大學一附院規范為河南中醫藥大學第一附屬醫院，慢性心衰規范為慢性心力衰竭等。運用Citespace 軟件進行格式轉化。Citespace 參數設置中，時間跨度為1990年1月—2020年12月，時間切片為1年，閾值topN%perslice=100，連線強度為cosine，分別對作者（author）、機構（institution）、關鍵詞（key word）進行分析。

2 結果

2.1 時間分布圖譜年度發文量在一定程度上反映本研究領域某時段的研究熱度。1990—2020年，中醫藥治療HF論文發表數量逐年增多，2011年達到高峰，年發文量為103 篇，2011 年以后呈波浪式增長，年發文量均在60篇以上。見圖1。

圖1 中醫藥治療HF文獻時間分布圖

2.2 空間分布圖譜

2.2.1 作者網絡合作知識圖譜分析 根據普賴斯定律可計算出核心作者發文量。N=0.749×ηmax1/2，N為本次統計時段核心作者發表最少的論文量，max 為最高產作者發表論文的數量。此次統計時段發文量最多的作者為毛靜遠，發文量為35 篇，可計算出N=4.43，故核心作者105 人，發文總量為858 篇，占本次研究納入文獻總數的55.71%。

通過作者共現知識圖譜分析，得到節點數為1838，連線數為4568，Density=0.0027 的HF 研究者知識圖譜，圖中節點大小代表作者發文量的多少，節點的連線代表作者間合作的關系。該領域毛靜遠、朱明軍、李彬、王偉、鄒旭、王振濤等為代表的作者合作網絡規模較大。以張艷、冼紹祥、史大卓等為代表的研究者間合作較少。見圖2。

圖2 中醫藥治療HF文獻作者合作網絡展示圖

2.2.2 研究機構合作知識圖譜分析 機構合作知識圖譜顯示：N=651，E=272，Density=0.0013，表明共計研究機構651 個，研究機構之間共有272 個合作。節點越大、顏色越深，說明該機構發文量越多；連線越密集，說明與其他機構合作越密切。以天津中醫藥大學第一附屬醫院、河南中醫藥大學第一附屬醫院、北京中醫藥大學、遼寧中醫藥大學附屬醫院、中國中醫科學院廣安門醫院、遼寧中醫藥大學、上海中醫藥大學附屬曙光醫院等為核心的科研機構合作網絡關系，這些機構與其他機構合作較為密切，但大多數為同一單位不同附屬機構間的合作，跨地域合作網絡較少。見圖3。

圖3 中醫藥治療HF文獻研究機構合作知識圖譜

2.2.3 關鍵詞知識圖譜分析

2.2.3.1 關鍵詞共現分析 關鍵詞是文獻內容的提煉及概括，通過對關鍵詞進行可視化分析可了解中醫藥治療心力衰竭的研究熱點及發展趨勢[2]。本研究將同義關鍵詞經人工合并，以使重點突出，例如慢性心力衰竭、慢性心衰、慢性充血性心力衰竭，腦鈉肽和BNP，臨床療效、療效觀察等合并，獲得排名前24的高頻關鍵詞。見表1。

表1 中醫藥治療HF的高頻關鍵詞（排名前24位）

結合納入文獻進行拓撲分析，可將納入的文獻研究類型分為3類。①臨床研究：主要為中醫藥治療HF各類方劑的臨床療效研究，例如真武湯、五苓散、苓桂術甘湯、參附注射液、芪藶強心膠囊、生脈注射液等中藥復方及中成藥。②實驗研究：熱點為大鼠、心室重構/心肌纖維化、能量代謝、細胞凋亡，通過中藥干預手段判斷對實驗動物自噬調控因子、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）[3]等的影響，其中信號通路有哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）[4]等。③其他方面包括理論探討、名醫經驗、Meta 分析、循證醫學、網絡藥理學等生物信息研究。

2.2.3.2 關鍵詞聚類及突現分析 關鍵詞聚類分析是在共現圖譜的基礎上進一步聚類分析得出。在關鍵詞共現網絡基礎上，點擊“find cluster”，通過LLR算法生成聚類圖，Q 值=0.2024（＜0.3），S 值=0.8716（＞0.5），通過圖譜及文獻分析，聚類結果較為合理。本研究共發現13 個聚類，分別為：#0 心力衰竭、#1 慢性充血性心力衰竭、#2心肌纖維化、#3慢性心力衰竭、#4大鼠、#5充血性、#6阿霉素、#7 bax、#8 meta、#9 BNP、#10中醫藥治療、#11益氣溫陽活血方、#12同病異治。見圖4。

圖4 中醫藥治療HF關鍵詞共現圖譜

突現詞是高度細化的研究內容，是研究熱點及趨勢的重要指標[5]。近10年有10個爆發點，分別為芪藶強心膠囊（2009—2013 年）、腦鈉肽（2010—2016 年）、大鼠（2011—2015 年）、慢性心力衰竭（2012—2016年）、舒張性心力衰竭（2012—2015 年）、參附注射液（2014—2015 年）、真武湯（2015—2018 年）、心肌纖維化（2016—2020 年）、網絡藥理學（2018—2020 年）、心肌細胞（2018—2020年）。見圖5。

圖5 中醫藥治療HF文獻的關鍵詞突現圖（排名前20位）

3 討論

心力衰竭是臨床各種心血管疾病的終末階段，現代醫學主要應用血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、β腎上腺素能受體拮抗劑、鈉葡萄糖共同轉運蛋白-2 抑制劑為主的“新四聯”治療方案[6]，可降低患者死亡率、住院率及改善預后，但存在腎功能損傷、電解質紊亂等不良反應[7]，因此臨床常合并中醫藥治療，以增加協同作用，取得良好療效。

3.1 文獻數據分析中醫藥治療HF 的研究近30 年來呈逐年上升趨勢。發文作者及發文機構方面，中醫藥治療HF 已形成了以毛靜遠、朱明軍、王偉、鄒旭等為代表的穩定學術研究團隊。只有少數團隊所在機構間的合作連線數量較為密集，主要集中在天津、北京、上海、河南、遼寧、廣東的中醫類院校的附屬機構，機構間的合作多存在附屬關系，區域合作集中在大型城市。由此可見，中醫藥防治HF 的研究存在區域發展不協調的問題，大城市經濟實力雄厚，為科學研究提供了強大的物質保障，縣級醫院科研能力有待進一步提升。應加強核心機構的領導帶頭作用，增強跨機構、跨地區合作，為中醫研究注入新鮮活力。

3.2 研究熱點及趨勢通過對關鍵詞進行頻次、聚類、突現分析，發現近年來中醫藥治療HF的研究主要以慢性心力衰竭為中心，中西醫結合為指導，通過臨床療效觀察、系統評價、動物細胞實驗研究其作用機制，為中醫藥治療HF 提供更多依據。通過分析高頻關鍵詞可知，納入的文獻研究類型分為3類，如表1所示。臨床研究多集中在對中藥復方、中成藥的相關研究。包括以補虛、活血化瘀、利水滲濕、化痰止咳平喘類中藥[8-9]為主，例如真武湯、五苓散、參附注射液、芪藶強心膠囊、生脈注射液等。其中以真武湯為主的溫陽利水類代表方劑成為近年來研究的熱點。真武湯為《傷寒論》名方，研究表明真武湯可有效改善心衰患者心肌纖維化和氧化應激指標，提升血管內皮功能、改善心肌能量代謝，明顯改善預后[10]。現代藥理學研究顯示，真武湯通過15 個成分和97 個潛在性靶基因發揮治療慢性心力衰竭的作用，具體通路和主要涉及的目的基因為NOS3、GSK3B、PTGS2[11]。腦鈉肽是經過循證醫學證實的心力衰竭經典血清標記物，主要參與機體水鈉代謝平衡和血壓水平的調控，對心力衰竭患者病情進展具有指示性作用[12]，因此對該指標的深入研究對HF具有重要意義。

基礎類研究集中在心室重構、心肌纖維化、能量代謝、細胞凋亡、作用機制等相關研究。研究表明，MAPK 信號通路參與心肌重塑過程，為抑制慢性心力衰竭發展的關鍵通路[13]。心肌纖維化是慢性心力衰竭重要病理改變之一，TGF-β/Smads信號傳導途徑是纖維化的主要途徑[14]，通過TGF-β/Smads 途徑，可減少心臟纖維化，從而延緩慢性心力衰竭進展[15]。慢性心力衰竭實際上是心肌能量需求和供給不平衡的能量代謝異常而導致心肌細胞結構和功能的異常[16]，因此改善心肌能量代謝有望成為治療慢性心力衰竭的新靶點，值得深入研究。PI3K 通過激活AKT、mTOR，促進細胞增殖及存活，在抑制心肌細胞凋亡和心室重構的過程中至關重要[17]。miRNA是參與HF進展的重要驅動因素，是驅動病理性心肌細胞生長的必要條件，靶向miR-132可成為治療HF的新思路[18]。

其他類型研究主要集中在理論探討、名醫醫案及Meta分析、網絡藥理力學等。生物信息學為中藥機制研究帶來了新的思路，其中網絡藥理學被大量應用于預測中醫藥治療HF 的藥效物質基礎及網絡調控機制。此外循證醫學是臨床醫學研究和實踐的高級階段，近年來中醫藥防治心衰領域逐漸開展循證醫學研究，標志著中醫藥研究正在經歷由經驗向理性的轉變。療效指標觀察在心臟彩超各項指標基礎上，逐漸重視腦鈉肽、炎癥指標如超敏C 反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白介素6 以及六分鐘步行試驗、運動平板等。未來會有更充足的循證醫學證據，證明中醫藥治療HF的潛在作用。

本領域研究的前沿為分子機制的研究，通過網絡藥理學將單一藥物、單一靶點的研究轉變為多靶點、多成分、多通路的研究，結合分子對接技術、實驗驗證，以挖掘中醫藥臨床療效的潛在機制。此外，心肌纖維化是心室重構的重要環節，引起心臟結構及功能變化，是HF 的病理關鍵[19]，因此抑制心肌纖維化，逆轉心室重構仍需進一步深入研究。

4 結語

本文通過分析中醫藥治療HF 近30年的文獻，探討該領域目前研究現狀及趨勢，并得到若干啟示：①在既往的研究中中醫藥的臨床療效值得肯定，但其安全性及不良反應仍需要開展大規模、多中心以及長期隨訪的隨機對照試驗研究，選擇能突出中醫藥特色并被國內外學者廣泛認可的療效指標，以提供更有力的循證醫學證據。②中醫藥治療HF大多為中西藥結合治療，然而中藥與西藥之間的相互作用研究較少，在今后的研究中應加強中西藥之間藥動學方面的研究，以期為臨床醫師提供科學的用藥指導。本研究亦存在一定局限性，比如文獻納入數量有限、人工剔除與研究主題不相關文獻，這可能對研究結果產生一定影響。