術中放療設備的研究進展

齊妙，劉君怡，周解平，陳志，裴曦，徐榭,

1.中國科學技術大學 核科學技術學院，安徽 合肥 230026；2.中國科學技術大學附屬第一醫院 放療科，安徽 合肥 230026；3.安徽慧軟科技有限公司，安徽 合肥 230026

引言

術 中 放 療（Intra-Operative Radiation Therapy，IORT）作為一種癌癥治療方式，已有近百年的應用歷史[1]。IORT 是將放射治療與外科手術治療結合在一起，通過直視對瘤床、可見腫瘤或易復發轉移部位進行單次大劑量照射的治療方式。由于病灶區域清晰、周邊危及器官可以從輻射場中移除、不受患者呼吸和體位的影響，因此IORT 能避免靶前的正常組織照射。此外，IORT 還可以通過使用適宜能量的電子或低能光子（X射線）最大限度地減少正常組織所受劑量[2]。IORT 已廣泛用于乳腺癌、肉瘤、非小細胞肺癌、胰腺癌、結直腸癌、頭頸部腫瘤等多種疾病的治療[3]。

目前臨床IORT 設備主要包括外置小型電子加速器、外置kV 級X 射線機和腔內kV 級X 射線機[4]。與常規外照射放射治療（External Beam Radiation Therapy，EBRT）設備相比，IORT 設備需要考慮更多的要求，同時面臨一些獨特的臨床和標準化方面的挑戰。本文對近年來上述3 類IORT 設備及其技術的發展情況進行介紹。

1 MV級電子IORT系統

1.1 電子加速器設備

術中電子束放射治療（Intra-Operative Electron Radiation Therapy，IOERT）設備主要包括電子加速器及其治療輔助配件。電子加速器一般由電子發射系統、加速系統、束流控制系統、機械系統等組成，治療輔助配件包括球頭、劑量儀、校準設備等。

目前市場上主要IORT 直線加速器設備品牌包括Mobetron（Intraop Medical Corporation，Sunnyvale，美國）、Liac（Sit Sordina IORT Technologies Spa，Vicenza，意大利）以及Novac（Sit Sordina IORT Technologies Spa，Vicenza，意大利），均為可移動設備，極大地提高了臨床應用的便捷性和靈活性。

IORT 電子直線加速器一般能夠提供4～12 MeV 能量范圍的電子束，束流能量多級可調，每級能量增加2～3 MeV，相當于增加約7 mm～1 cm 的穿透深度。通過在限光筒和患者之間增加等效水補償體可將患者體內電子束穿透深度降低到理想狀態。Garcia-Cases 等[5]研究表明，現有IORT 電子直線加速器產生的中子劑量比同能量下傳統直線加速器產生的中子劑量小得多，通常不需要對中子進行額外的屏蔽。此外，廠家通過使用直線電子軌道、采用低原子序數材料制造、引入特有的聚焦技術等方法，最大限度地避免離焦電子與加速器構件的相互作用，進而減少軔致輻射，降低光子污染[6]。

治療中，醫生將滅菌的限光筒按照選定位置和入口角度插入靶區上方的手術開口中，之后保持限光筒不移動，通過調整加速器的位置和角度來將限光筒與電子束對準。射束與限光筒的對中通過兩種技術實現：① 硬對接技術（如Liac），在不移動限光筒的情況下將加速器移動到限光筒的末端，利用剛性機械器件實現加速器頭與限光筒對接；② 軟對接技術（如Mobetron），加速器與限光筒通過激光引導系統實現遠距離對接，將限光筒與加速器的中心軸對接并調整到正確的角度和距離[2]。兩種技術各有優劣：硬對接使用醫用級PMMA（聚甲基丙烯酸甲酯，俗稱有機玻璃）制成的透明塑料限光筒，可以在對接過程中直視靶區；但其管壁較厚，需要更大的手術開口，且硬對接過程所需時間較軟對接更長，患者所需麻醉時間更長。軟對接系統使用薄壁金屬限光筒，限光筒通過支架和夾具固定在手術臺上，因此在對接過程中不會因限光筒移動而出現偏離預期入口角度的情況；同時降低了由移動加速器或電接觸導致傷害的風險；且相較硬對接過程花費時間更短，縮短了患者的麻醉時間。牛傳猛等[7]提出了一套輔助對中方法，用以彌補手動對中的不足，進一步縮短對準時間。

1.2 治療輔助配件

不同的應用場景對射野尺寸、形狀、劑量分布特征等方面有不同的要求，這些要求可以通過加速器的機械系統與治療輔助配件的配合來實現。

IORT 加速器的電子束由放置在加速器導軌出口外的固定錐形主準直器調制，并通過一組不同直徑限光筒產生多個射野尺寸。廠商通常提供多種尺寸（圓形）的限光筒，其直徑為3～10 cm，Mobetron 的細長限光筒能夠提供較大的矩形照射野。Ma 等[8]使用蒙特卡洛方法分別針對乳腺癌和腦轉移瘤的治療，設計了鼓形施照器、半球形施照器以及能夠產生球形劑量分布的球形施照器。使用具有斜切末端的限光筒可獲得更大視野，形成橢圓形射野；但斜切末端的限光筒劑量分布不對稱，會以一定角度延伸到限光筒尖端以外的組織中，并且與水平端口限光筒相比，射束入口表面下的穿透深度較小。

射束整形與射野拼接是提高IORT 射野適形性的主要方法，通過使用具有直邊的限光筒或在限光筒入口下方使用屏蔽產生射野平直邊緣，可以達到拼接射野的目的。針對Liac 的可調節大小的矩形和方圓形場射野整形器已有報道[9]。Esposito 等[10]探索了斜切限光筒在直邊鉛吸收器進行額外的射野整形情況下兩種不同的劑量分布特征。部分廠家針對早期機型發布了用于射野拼接的單直邊限光筒，這種限光筒使用時與患者靶組織表面具有一定距離，對于電子深度劑量分布有一定的影響。Soriani 等[9]的研究闡明了電子深度劑量與射野形狀和限光筒與靶組織的距離相關輸出因子的變化。需要注意的是，任何射野銜接方法都需要檢查相鄰野之間的正確劑量間隙寬度，以避免交叉點的熱點或冷點。

在正常組織防護上，廠家提供屏蔽盤以進一步保護照射區域后方正常組織。Liac 提供可縫合和不可縫合兩種生物相容屏蔽盤，可縫合的屏蔽盤由1 個不銹鋼盤和1 個聚四氟乙烯盤組合而成，能夠暫時縫合到瘤床正下方的組織上；不可縫合的屏蔽盤由1 個不銹鋼盤和1 個聚醚醚酮盤組成，治療時放置在瘤床下方。Mobetron 提供材質為丙烯酸的多尺寸屏蔽盤。Alhamada 等[11]通過蒙特卡羅模擬分析了屏蔽盤位置變化對于劑量分布的影響，并在此基礎上對屏蔽盤的設計進行了改進，限制了屏蔽盤在體內的位移。

2 外置kV級X射線IORT系統

kV 級X 線IORT 系統組成大致與電子加速器類似，通過機頭與施用器對粒子進行傳輸與準直。不同于IOERT 的是，kV 級X 線IORT 系統利用電子打靶產生的X 射線進行治療。目前比較常用的設備有Intrabeam系統（Carl Zeiss Meditec AG，Jena，德國）和Papillon系統（Ariane Medical Systems，Alfreton，英國）等。

Papillon 系統應用于乳腺IORT，使用可切換的30/50 kV X 射線發生器。該系統通過獨特的冷卻技術，可實現20 Gy/min 的高劑量率，進一步縮短治療時間。系統由電池供電，且與工作站PC 通過Wi-Fi 通信，無需額外的排線，避免了潛在的絆倒風險。

目前臨床上應用廣泛的Intrabeam 系統由X 射線源（XRS）微型直線加速器、控制臺和用戶控制終端構成。XRS 是一種微型50 kV X 射線發生器。電子從電子槍加速到直徑3.2 mm、長100 mm 的漂移管末端，撞擊半球形金薄靶產生X 射線。電子束經一組偏轉線圈振蕩，在靶內做圓周運動，以此實現軔致輻射的各向同性分布。

考慮到具體應用場景要求，Intrabeam 提供了表面施用器、平板施用器、針形施用器以及球形施用器等多種施用器。多項研究通過實驗測量對不同形狀施用器的劑量分布進行了分析，為臨床應用做出了指導[12]。Shamsabadi 等[13]利用Geant4 分析了球形施用器直徑對劑量參數的影響，結果表明，隨著直徑變化，X 射線平均能量從25.6 keV 升至28.6 keV，次級電子線傳能密度變化最大值為90%，但沒有顯著影響相對生物學效應（Relative Biological Effectiveness，RBE）。與電子加速器相似，Intrabeam 在表面治療的應用中也存在施用器規格不能滿足適形射野的問題，目前臨床的解決手段主要是通過手動移動治療頭進行射野拼接，這在一定程度上引入了射野位置的不確定性，可能導致熱點與冷點的產生。Rothfuss 等[14]為此提出了將Intrabeam 治療頭與機械臂結合的機器人輔助IORT 方法，并針對性地開發了機械臂路徑計劃算法，實現了射野拼接的自動化。

控制臺在治療期間控制并監測XRS。Intrabeam 具有由閃爍體探測器構成的內部輻射監測單元（Internal Radiation Monitor，IRM）。在實施治療時，IRM 通過探測反向散射的X 射線以實時監測治療劑量，一旦達到處方劑量要求，IRM 即與控制臺通信，關閉XRS，但其僅能報告相對劑量結果。近年來，多項研究通過多種橫向對比發現，按照廠家提供的劑量校準與計算方法得出的Intrabeam 報告劑量對實際劑量存在低估的情況[15]。

此外，受到納米顆粒（Nanoparticles，NPs）的劑量增強效應的啟發，Omyan 等[16]通過蒙特卡洛模擬探索IORT 與NPs 結合治療癌癥的潛力，發現在低能量X 射線IORT 期間使用NPs 可以大大減少治療時間，利用這一現象可以延長機器的使用壽命，并縮短患者麻醉時間，增加患者受益。

3 腔內kV級X射線IORT系統

目前市面上腔內IORT 系統包括：kV 級X 射線系統Intrabeam 與Xoft（iCad，Inc.，Sunnyvale，CA，美國）以及放射性核素IORT 系統[17]。以Intrabeam 為代表的系統在患者外部的電子加速器和患者體內的X 射線靶之間具有剛性通道，利用針狀施用器作為單點光源，雖然也可用于腔內近距離放射治療，但其剛性連接和尺寸限制了使用范圍，無法在一定體積內有效分布輻射源。放射性核素需要進行輻射屏蔽，操作復雜，不易攜帶。且常用核素如192Ir，22%的光子能量高達468 keV，不可避免地輻照患者身體中很多遠離靶區的正常組織。此外，192Ir 的生產也依賴于核反應堆設施，有成本和核安全問題[18-19]。而Xoft 系統作為傳統基于放射性核素的高劑量率近距離放射治療的替代方案，具有較高的靈活性。

Xoft 在長電纜的末端連接長15 mm、直徑2.25 mm的微型X 射線管Xoft Axxent，通過一個直徑5.4 mm 的靈活水冷導管放置于多種施源器進行治療。Rivard 等[20]基于AAPM TG-43 報告，針對40、45 和50 kV 3 種電壓條件進行了劑量計算，詳細討論了Xoft Axxent 源的劑量學參數。由于設計原理的限制，Xoft Axxent 源需要在10 次使用（或170 min 的照射時間）后更換，需要復雜的校準和質量保證工作來確保治療的精確與安全。

Xoft 特有的Axxent 球囊施源器包括球形和橢圓形兩種，可提供14～160 cm3的充水體積。球囊軸裝配在回拉臂上，回拉臂連接控制器并通過施源器拉動放射源到指定位置。施源器壁采用硅膠與硫酸鋇的復合材料，以提高成像可見性。

球囊具有遠超剛性結構的體積靈活性，在臨床中有廣闊的應用前景。在置入過程中，球囊為收縮狀態，可以通過狹小入口到達指定位置；球囊膨脹后，增大的體積使得其可以緊貼術后空腔，在減少空氣間隙對于劑量影響的同時也對源起到一定的固定作用。該特性可以大大減小手術開口，實現微創外科與IORT 的結合。Beh 等[21]成功利用該思路實現了1 例腹腔鏡下直腸癌IORT，腹壁手術開口直徑僅12 mm，大大減輕了患者的手術負擔。Xoft 獨特的球囊施源器設計不會造成偽影，因此現有的基于超聲、X 光和CT 圖像利用AAPM TG-43 號報告和TG-186 號報告算法進行劑量計算的方法已經能夠達到較高精度，這在與Intrabeam 的劑量分析研究中有所體現[22]。

本文以Mobetron、Intrabeam 和Xoft 3 個廠家為例，總結對比了3 種IORT 設備，結果如表1 所示。

表1 3種代表性IORT設備的比較

4 研究熱點

考慮到手術室有限的空間，術中放療設備的研發趨勢主要表現為輕量化、無線化以及劑量分布個性化。Mobetron 2000 相較于前代，重量有所降低，尺寸也有一定程度的縮小。Papillion 采用無線連接，免去了復雜的排線問題。Xoft 和Intrabeam 體積和重量遠小于Mobetron 等電子加速器，在實際使用中更為便利。微型化的Xoft 系統相較于傳統的放射性核素，不需要復雜的輻射防護，同時能量更低。但是Xoft 系統的劑量算法僅限于調整源的位置和停留時間，而不能采用EBRT常用的更先進的調強適形方法來調制輻射的劑量、方向和形狀。Sensus 公司于2019 年報道了其自主研發的小型可調制X 射線發生裝置[23]，但其與Intrabeam 為同類系統，使用范圍受到體外電子加速器和體內X 射線靶標之間的剛性通道和尺寸設計限制。對此，有專利提出一種基于納米碳管場發射“冷陰極”結構的微型X 射線球管，能夠利用納米材料的特性，根據腫瘤形狀和位置來調控輻照深度和方向[24]。

長時間以來IORT 的多個參數均由外科醫生依照目視、觸摸手術區域探明的情況現場決定，所使用的劑量基于水體模計算得到，忽略了組織異質性。空氣間隙、組織異質性對于劑量的影響難以衡量，阻礙了IORT 的發展。根據臨床應用的需要，目前IORT 治療計劃系統主要的發展方向是可供臨床使用的圖像引導治療與精確劑量計算算法的開發。

用于IORT 計劃設計與劑量計算的可靠圖像的獲取是圖像引導治療與精確劑量計算的基礎。由于術中軟組織的移位，術前圖像與術中實際情況存在差異，難以直接應用于術前預計劃評估，需要結合術中情況進一步優化。有研究嘗試提出針對該問題的解決方案，其中比較有發展前景的是超聲引導與CT 引導方法[25]。例如，Schneider 等[26]提出將術中錐形束CT（Cone Beam CT，CBCT）與術前CT 圖像融合，并用于計劃優化和劑量計算的方法。除了上述方法的研究，在設備研發方面，Stryker 公司新推出的Airo TruCT 術中CT 成像設備已進入臨床前測試階段，而全球首例使用Cios Spin 3D 移動式CT 圖像引導的術中精準放療已經在天津醫科大學腫瘤醫院完成。Foster 等[27]的研究評估了兩款CT 設備的成像質量和輻射劑量，認為其均可較好地引導IORT。Liac 引入超聲與術中CT 引導的方法[28]，但未見科學文章驗證，仍需要進一步的臨床檢驗。第三代Mobetron 引入Slightline CT 機以及與圖像引導電子療法兼容的高密度放射半透明限光筒，使用術中CT 圖像引導治療[29]。該方法被投入到薩爾茲堡大學醫院中使用，截至2021 年，共治療了150 位患者。上述設備的圖像能夠引導IORT，但均無法支持精確劑量計算。超聲引導無法提供密度信息，難以處理組織異質性；CT 成像方法則主要受限于手術器械的金屬偽影及術中CBCT視野較小導致的截斷偽影，在精確劑量計算方面仍需要進一步的發展與研究?？勺冃螆D像配準的引入或許能夠使精確劑量計算成為可能，從而使放射治療計劃系統（Treatment Planning System，TPS）能夠精確衡量IORT 與EBRT 的劑量累積，有利于IORT 與EBRT 結合，為患者提供更準確的治療以及更好的預后，成為新的發展點。

基于可靠的圖像基礎，蒙特卡洛劑量精確計算對于IORT 計劃設計與劑量驗證具有重要意義。圖形處理器（Graphics Processing Unit，GPU）加速蒙特卡洛計算使得實時劑量精確計算成為可能，目前主流的GPU 加速蒙特卡洛計算軟件如Archer[30]可在數秒內完成EBRT 中復雜的劑量計算，已在放射治療的多個領域中開始應用。針對IORT，Vidal 等[31]開發了一種基于蒙特卡洛相空間信息的劑量計算工具，用以快速準確地計算球形和針狀Intrabeam 的劑量分布。經充分驗證后，該方法已應用于Radiance（GMV SA，西班牙）的TPS。在此基礎上，針對非均勻介質的處理，Ibá?ez 等[32]開發了基于GPU 的術中低能X 射線治療的實時蒙特卡洛計算程序XIORT-MC。同時Shamsabadi 等[33]研究發現，乳房組織構成對乳腺IORT 使用的低能X 射線RBE 值具有一定的影響，這提示TPS 應將患者的乳房腺體分數納入患者個性化計劃設計的考量。IOERT 缺乏能夠精確調整劑量分布的多葉準直器等部件。馬攀[25]提出了在術中按照患者瘤床具體情況，設計并打印3D 打印補償器進行劑量調制的方法。

5 總結與展望

相較于EBRT，IORT 的優勢在于能夠在手術條件下將部分或全部臨近靶區的重要器官進行避讓，降低其受照劑量，從而提高治療增益比，改善局部控制率，在臨床中得到廣泛應用。近年來，一些新的發展方向也為IORT 的發展注入了活力。Xoft 以其獨有的靈活性優勢，在腦瘤方面的治療嶄露頭角；通過對患者輻射防護器件和施用器的不斷豐富和完善，IORT 的應用范圍將得到進一步拓展；基于GPU 的實時蒙特卡洛劑量計算，使得更精確的治療計劃設計成為可能；增敏NPs 在IORT領域中的應用同樣值得關注。作為腫瘤綜合治理手段的一種，IORT 與其他治療方式多元結合帶來的療效收益同樣值得期待。與此同時，IORT 在具體的臨床實踐中仍有很多細節亟待完善。不同IORT 設備有不同的計劃設計方法，但在精細度、個性化方面仍有巨大的發展空間，同時亟須建立一套廣泛共識的劑量校準體系，有利于IORT 能夠不斷發展和完善，為臨床提供更豐富的治療技術，造福更多患者。