老年COPD相關(guān)肺動脈高壓病人血管活性腸肽水平及其與高凝、低氧狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性

王世福 歐宗興 符沙沙

COPD是一種以進行性氣流阻塞為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。我國COPD總?cè)巳夯疾÷蕿?.6%,其中40歲以上人群發(fā)病率高達13.7%[2]。肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是肺血管床結(jié)構(gòu)和(或)功能改變導致肺血管阻力進行性升高的臨床綜合征,在COPD病人中患病率達55.4%,如不及時診治可發(fā)展為肺心病,最終導致右心衰竭甚至死亡[3]。PH的發(fā)病機制主要涉及低氧血癥、血液黏稠度、炎癥失調(diào)和血管收縮異常等[4]。血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)是一種在呼吸系統(tǒng)中有分布的激素,是肺內(nèi)含量最豐富的神經(jīng)肽類物質(zhì)之一[5],發(fā)揮著抗炎、舒張血管平滑肌等作用[6]。因此,VIP可能參與PH的發(fā)病環(huán)節(jié),但目前有關(guān)VIP與PH關(guān)系的報道較少。本研究擬探討老年COPD相關(guān)PH病人VIP與高凝狀態(tài)、低氧狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性,以期為臨床防治PH提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象和分組 選取2018年3月至2022年9月在我院呼吸內(nèi)科就診的老年穩(wěn)定期COPD病人226例,其中男135例,女91例,年齡60～89歲,平均(65.19±7.90)歲。根據(jù)肺動脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure,PASP)水平將病人分為COPD伴PH組(76例)和單純COPD組(COPD組,150例)。納入標準:(1)年齡60～90歲;(2)符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的COPD診斷標準[7]。排除標準:(1)精神性疾病或其他原因不能配合檢查者;(2)患有急性感染、腫瘤、嚴重高血壓、冠心病、心臟瓣膜病、風濕性心臟病、心功能3級以上者;(3)嚴重肝功能或腎功能受損者;(4)患有血栓性疾病及血液、風濕免疫系統(tǒng)疾病者;(5)近1個月使用糖皮質(zhì)激素、抗生素、抗凝藥物者;(6)正服用巴比妥等抑制睡眠及呼吸中樞藥物者;(7)合并腸炎、胰腺炎等消化道疾病,以及其他呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管擴張、哮喘等。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(DAYL18012),病人均簽署知情同意書。

1.2 一般資料及血清學指標 收集病人年齡、性別、吸煙情況,測量身高、體質(zhì)量、血壓,計算BMI。常規(guī)抽取空腹靜脈血送檢驗科檢測FPG、TC、血纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)和D-二聚體(D-dimer,D-D),并取病人橈動脈血行血氣分析測PaO2。在肺功能室應(yīng)用MasterScreen PFT型肺功能儀檢測FEV1/FVC。

1.3 血管內(nèi)皮功能和VIP檢測 空腹抽取肘靜脈血5 mL,室溫下離心(3000 r/min,15 min),用EP管收集離心所得血清,保存在-20 ℃冰箱。內(nèi)皮素(endothelin-1,ET-1)試劑盒購自上海百沃生物技術(shù)有限公司,VIP試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司,均采用ELISA法檢測。一氧化氮(NO)試劑盒購自南京建成生物科技有限公司,采用比色法檢測。由中心實驗室技術(shù)員嚴格按試劑盒說明書操作。

1.4 PH診斷 由高年資的超聲醫(yī)師采用三尖瓣壓差法估測病人安靜狀態(tài)下的PASP[8]。根據(jù)歐洲心臟病協(xié)會和歐洲呼吸病協(xié)會制定的《肺動脈高壓診斷和治療指南》[9],將PASP≥40 mmHg定義為PH。

2 結(jié)果

2.1 2組病人基本情況比較 2組年齡、性別、吸煙情況、BMI、SBP、DBP、FPG、TC水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。COPD伴PH組FEV1/FVC低于COPD組(P<0.05),見表1。

表1 2組病人基本情況比較

2.2 2組VIP、PaO2、凝血功能和內(nèi)皮功能比較 協(xié)方差分析調(diào)整了FEV1/FVC的影響后,結(jié)果提示COPD伴PH組病人的VIP、NO和PaO2水平低于COPD組,ET-1、FIB、D-D水平高于COPD組(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 2組VIP、PaO2、凝血功能和內(nèi)皮功能比較

2.3 VIP與PaO2、凝血功能、內(nèi)皮功能的相關(guān)性 COPD伴PH組病人中,VIP與PaO2正相關(guān)(P<0.001),與D-D負相關(guān)(P<0.001),與FIB、ET-1及NO不存在相關(guān)性(P>0.05)。COPD組病人中,VIP與PaO2、FIB、D-D、ET-1及NO均不存在相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

3 討論

PH是COPD的常見并發(fā)癥,危害大,但目前仍缺乏有效的治療手段[10]。本研究發(fā)現(xiàn),COPD伴PH組FEV1/FVC低于COPD組,說明COPD病人繼發(fā)PH后肺功能較差。因此,早期診斷和治療COPD病人,避免進展為PH十分重要。

本研究發(fā)現(xiàn),相對于COPD組,PH組病人PaO2水平較低,而FIB、D-D水平較高,說明COPD伴PH病人存在更明顯的低氧狀態(tài)和高凝狀態(tài)。低氧狀態(tài)易導致肺小動脈收縮,高凝狀態(tài)易導致肺血管形成微小血栓[11],提示我們給予COPD伴PH病人改善長期氧供及適當抗凝治療可能對病情有利。既往研究表明,單純COPD病人的血管內(nèi)皮功能受損[12]。本研究發(fā)現(xiàn),相對于COPD組,COPD伴PH組病人NO水平較低,而ET-1水平較高,說明COPD伴PH病人的血管內(nèi)皮功能更差,提示血管內(nèi)皮功能失調(diào)也可能參與PH的發(fā)病。Theodorakopoulou等[13]研究發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮功能失調(diào)可促進肺部血管收縮,從而增加肺部血管的壓力。因此,調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能可能是預防和治療PH的措施之一。

本研究使用協(xié)方差分析的方法調(diào)整了可能的混雜因素FEV1/FVC的影響后,發(fā)現(xiàn)COPD伴PH組VIP水平低于COPD組,說明VIP水平降低可能與PH發(fā)病有關(guān)。在COPD伴PH病人中,VIP與PaO2正相關(guān),與D-D負相關(guān),說明VIP可能參與了PH發(fā)病中的低氧、高凝狀態(tài)環(huán)節(jié)。VIP是一種在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用的抑制性神經(jīng)肽,具有較強的擴張血管效應(yīng)[14]。VIP在呼吸系統(tǒng)含量較多,分布廣泛,其神經(jīng)元分布在肺和支氣管的血管壁、支氣管平滑肌肌層、支氣管黏膜腺體周圍及神經(jīng)節(jié)細胞等[15]。VIP受體在支氣管上皮細胞和平滑肌細胞、肺部血管、氣道下黏膜腺體等處密度較高[16]。VIP與其受體結(jié)合后可以抑制磷脂酶A2活性,擴張肺動脈,清除肺部氧自由基,調(diào)節(jié)氣道局部免疫反應(yīng),還可拮抗組胺、內(nèi)皮素、神經(jīng)激肽A和白三烯收縮支氣管的作用,減少氣道黏液分泌[17-19]。VIP可能通過降低p38-MAPK信號通路表達,抑制肺泡巨噬細胞活化,減少IL-6、TNF-α等炎癥因子的激活和釋放[20]。VIP還可以通過影響氣道黏膜樹突細胞、單核巨噬細胞、嗜酸性粒細胞,調(diào)控Th17/Treg失衡等多個途徑參與氣道局部炎癥及免疫調(diào)節(jié)[21-22]。此外,VIP可以抑制細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(EPK1/2)磷酸化,減少支氣管平滑肌細胞表面小凹蛋白1(caneolin-1,Cav-1)的表達,緩解支氣管平滑肌細胞增殖[23];還可以通過抑制肺組織增殖細胞核抗原的表達,從而改善氣道重塑[24]。因此,VIP可能通過調(diào)節(jié)肺部炎癥和免疫失衡、改善支氣管重塑等多種途徑影響肺部低氧高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能等,參與了PH的發(fā)生、發(fā)展,提示VIP可能是診治PH的生物學標志物及潛在的藥物干預靶點之一。

綜上所述,本研究結(jié)果提示,VIP水平降低與COPD病人PH的發(fā)病有關(guān),這為COPD相關(guān)PH的診斷和治療提供了一定的理論參考,具有較為重要的臨床價值。但本研究為橫斷面研究,有一定的局限性,未來需要多中心、前瞻性研究進一步驗證。