穴位貼敷對慢性失眠患者睡眠結構的影響

趙娜,謝晨,2,付聰,劉臻,于心同,楊文佳,陳云飛

(1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院,上海 200437;2.上海市針灸經絡研究所,上海 200030)

人一生中有1/3 的時間是在睡眠中度過,正常的睡眠結構由非快動眼(non-rapid eye movement, NREM)睡眠和快動眼(rapid eye movement, REM)睡眠組成,兩者在睡眠過程中循環發生,每個循環約90～100 min,每夜約4～6 個循環,其中NREM 睡眠又分為4 期,分別是N1 期、N2 期、N3 期和N4 期[1],其中N3、N4 期又稱為深睡眠期,目前的研究基本把二者合并稱為N3 期。睡眠結構的連續性和完整性是睡眠質量的保證,臨床中很多失眠患者睡眠結構不完整或缺乏連續性,導致其睡眠質量降低,但是目前臨床上關于睡眠的研究大多集中于主觀量表,對患者客觀睡眠指標尤其是睡眠結構評估的臨床報道還比較少。因此,本研究擬通過對慢性失眠患者進行穴位貼敷治療,并進行多導睡眠圖(polysomnography, PSG)監測,以評估穴位貼敷對慢性失眠患者睡眠結構及相關睡眠參數的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

于上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院針灸失眠專科就診的失眠患者68 例,按就診順序采用隨機數字表法隨機、雙盲地分為治療組和對照組,每組34 例。通過SPSS24.0 產生隨機數,研究病例按照入組順序與之對應的隨機數所在組別分入相應的研究組,產生隨機數的同時產生揭盲用的盲底,盲底保存在密封的編號1～68 的信封中,由不直接參與研究的人員將藥物按照隨機數字表裝盒保存,上貼1～68 序列號,按照患者的入組順序發放藥物。盲底由課題負責人保管,數據鎖定后由統計人員、研究者共同進行揭盲。樣本量估算根據文獻[2]查詢,標準藥物可平均提高PSG 中睡眠效率SE 指數為8.9,本項目擬通過研究,使公共標準差為σ＝10.2,α＝0.05,β＝0.2,雙側差異性檢驗,治療組和對照組樣本數相等,計算出每組樣本量為28 例,考慮脫失等因素每組樣本數為34 例。其中治療組因未按照要求用藥剔除1 例,依從性差1 例,失訪1 例;對照組因未按照要求用藥剔除2 例,依從性差1 例,失訪2 例,余60 例患者納入統計分析。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性,詳見表1。本研究經上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院倫理委員會批準(審批號2012-20)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

參照美國睡眠醫學會制定的《國際睡眠障礙分類診斷指南(ICSD-3)》[3]中有關慢性失眠的診斷標準。入睡困難(＞30 min),睡眠維持困難,早醒;疲勞乏力,注意力難以集中,記憶力減退,情緒低落,日間嗜睡等日間功能障礙,對睡眠擔憂或不滿;具備充足的睡眠時間或者舒適的睡眠環境;睡眠問題或日間癥狀發生次數≥3 次/周,上訴癥狀持續3 個月以上;非其他軀體疾病或精神障礙癥狀的一部分。

1.3 納入標準

符合慢性失眠的診斷標準;年齡18～65 周歲,性別不限;進入研究前穩定服用鎮靜安眠類藥物3 個月以上或未服用3 個月同意停藥者或從未服藥者,且沒有參與其他課題研究;自愿參加本研究,并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

有嚴重心血管、消化、呼吸和血液系統疾病者;特殊時期,如妊娠、哺乳期、嚴重外傷未愈者;過敏體質者;嚴重的皮膚病患者。

1.5 中止、剔除和脫落標準

入組后未按照試驗方案接受治療者;治療過程中依從性差者;在治療或者隨訪過程中脫落者;因不良事件而中止治療者;拒絕繼續治療者。

2 治療方法

2.1 治療組

采用安眠貼治療。安眠貼由上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院藥劑科按照專利[4]標準制備,將人參、黃芪、柴胡等飲片粉碎成末,與促滲劑氮酮及粘合劑飴糖混合,涂抹在7 cm×7 cm(內徑圈2.5 cm,高約2 mm)無紡布上,重約3 g。安眠貼于神闕、氣海、足三里(左右交替)穴[5],每晚睡前0.5 h 貼敷,每次貼敷6～12 h。隔日1 次,10 次為1 個療程,共治療2 個療程。

2.2 對照組

采用安慰貼治療,安慰貼由上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院藥劑科按照專利[4]標準制備,用藥劑量為安眠貼藥物劑量的1/10,余9/10 藥物用米粉和面粉混合物代替,安慰貼外形規格與安眠貼相似。貼敷穴位、時間及療程同治療組。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 PSG 監測

本研究分別于治療前后采用日本光電公司NIHON KOHDEN 生產的JE.922A 多導睡眠監測系統監測患者夜間睡眠,由專職人員值班。標準腦電電極包括C3/A2(C4/A1)和O1/A2(O2/A1),同時為了更清楚地記錄α波,增加了額極區電極(F1/A2、F2/A1),各電極以及眼電電極(E1/A2、E2/A1)、頦下、雙邊脛前肌電電極、接地電極(O)使用表面電極記錄,口鼻氣流由熱敏電阻測量,呼吸運動通過阻抗容積描記法,血氧飽和度通過脈搏血氧儀記錄。電極部位選定后用乙醇棉球對局部皮膚消毒,磨砂膏脫脂,防過敏真絲綢膠帶將抹有導電膏的電極固定在局部皮膚,電阻＜10 ?。操作及睡眠變量分析參照Rechtschaffen-Kales 的標準[6],由專業PSG 監測專家對記錄結果進行分析。主要分析患者治療前后PSG 的睡眠參數,包括總睡眠時間(total sleep time, TST)、睡眠潛伏期(sleep onset latency,SOL)、睡眠后覺醒時間(wake after sleep onset,WASO)、睡眠效率(sleep efficiency, SE)、REM 睡眠潛伏期(REM sleep latency, REM-SOL)、覺醒次數、微覺醒指數,以及睡眠結構中1 期睡眠(N1)、2 期睡眠(N2)、3 期睡眠(N3)、REM 期睡眠所占睡眠總時間的百分比(%)。

3.1.2 服藥人數及服藥量

臨床試驗期間,治療期內各種抗精神病、抗抑郁及鎮靜催眠藥在篩選前已正常服用超過3 個月者,篩選結束后治療期內可以繼續服用,但不允許增加藥量,服藥量詳細的記錄于服藥記錄表中,鎮靜催眠藥在篩選前正常服用未超過3 個月者停服,篩選結束后與中樞神經系統作用無關的非精神藥物如降壓藥、降糖藥等在入組前穩定使用的,在研究過程中可以繼續使用。嚴格記錄患者在治療期間的服藥量,若患者自行增加藥物則退出研究,詳細的記錄于服藥記錄表中。

3.2 統計學方法

采用SPSS24.0 統計分析軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示,比較采用t檢驗;不服從正態分布計量資料采用中位數(下四分位數,上四分位數)表示,比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數資料比較采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 兩組治療前后PSG 睡眠參數比較

治療組治療后TST、SE、WASO、SOL 和微覺醒總指數優于治療前(P＜0.01),對照組治療后SE 和微覺醒總指數優于治療前(P＜0.01);治療組治療后SE 和微覺醒總指數與對照組比較,差異有統計學意義(P＜0.01)。詳見表2 和表3。

表2 兩組治療前后TST、SE、WASO、睡眠轉換次數和微覺醒總指數比較(±s)

表2 兩組治療前后TST、SE、WASO、睡眠轉換次數和微覺醒總指數比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.01;與對照組比較2)P＜0.01。

組別 例數 TST/min SE(%) WASO/min治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 31 304.60±57.19 344.55±69.151) 63.98±11.55 76.95±14.031)2) 142.87±43.29 116.53±62.381)對照組 29 295.91±56.77 321.38±71.26 60.96±17.89 69.60±12.361) 148.43±60.43 125.72±64.95組別 例數 睡眠轉換次數/次 微覺醒總指數/次治療前 治療后 治療前 治療后治療組 31 42.13±27.71 39.90±18.06 11.25±6.22 6.00±3.671)2)對照組 29 43.03±24.36 40.97±18.73 11.93±6.60 8.25±4.001)

表3 兩組治療前后SOL 和REM-SOL 比較 單位:min

3.3.2 兩組治療前后PSG 睡眠結構比較

治療組治療后N1 期睡眠和N2 期睡眠百分比與治療前比較,差異有統計學意義(P＜0.05);治療組治療后N1期睡眠和N2期睡眠百分比與對照組比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后PSG 睡眠結構比較(±s)

表4 兩組治療前后PSG 睡眠結構比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P ＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05。

維度 組別 例數 治療前 治療后N1(%) 治療組 31 17.90±7.90 12.24±3.701)2)對照組 29 17.84±7.33 17.37±7.32 N2(%) 治療組 31 41.84±10.76 50.41±6.961)2)對照組 29 42.26±6.46 43.29±9.37 N3(%) 治療組 31 19.78±7.26 21.38±8.08對照組 29 18.07±6.61 20.96±6.48 REM(%) 治療組 31 20.47±14.19 15.96±6.58對照組 29 21.83±10.60 18.72±6.39

3.3.3 兩組治療前后服藥人數及服藥量比較

治療組治療后服藥人數百分比比較治療前降低(P＜0.01);兩組治療后服藥人數百分比比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表5。治療后,治療組服藥量較治療前和對照組降低,差異有統計學意義(P＜0.01)。詳見表6。

表5 兩組服藥人數比較 單位:例(%)

表6 兩組治療前后服藥量比較[M(P25,P75)] 單位:片

4 討論

失眠是現代快節奏生活常見病癥之一,中國失眠的發生率為37.7%,女性發生率為41.5%,明顯高于男性的32.3%[7],失眠癥5 年內的持續率為40.0%[8],新冠期間,新冠感染者失眠癥狀的發生率在23.8%[9],普通人群失眠癥狀的發生率高達35.0%～54.9%[10-11],失眠越來越成為困擾中國人的疾病之一,人們對于尋找治療失眠簡便有效的方法的需求顯得尤為突出。Meta 分析顯示穴位貼敷能有效緩解失眠患者的癥狀[12]。

本研究顯示穴位貼敷法能夠明顯提高患者睡眠效率,降低患者微覺醒指數,經穴位貼敷治療后,失眠患者N1 期睡眠百分比降低,N2 睡眠百分比增加,表明穴位貼敷能夠改善慢性失眠患者睡眠結構,從而提高失眠患者的睡眠質量。原發性失眠患者睡眠腦電生理特征顯示其N1、N2 期睡眠均短于正常睡眠受試者,睡眠模式主要表現為睡眠潛伏期延長,睡后覺醒次數增多,睡眠效率降低[13],這與本研究的受試者睡眠結構也是一致的。本研究納入患者包含進入研究前穩定服用鎮靜安眠類藥物3 個月以上受試者[14],這是因為在藥物治療下睡眠情況已經穩定,從而可以排除藥物對睡眠的影響,故納入這類患者,治療組在服藥人數和服藥量上均較治療前減少,提示穴位貼敷對于失眠患者具有較好的減藥療效,目前尚無評估穴位貼敷對失眠患者服用安眠藥物影響的臨床報道,本研究率先統計了患者治療前后服用安眠藥物的數量及人數,為穴位貼敷治療失眠臨床有效提供了依據。

吳師機在《理瀹駢文》一書中指出穴位貼敷法“與針灸取穴同一理”,是在中醫學理論,尤其是在經絡學說的指導下,在人體穴位給予藥物刺激的一種治病方法,是針灸療法和藥物療法的有機結合,通過體表-穴位-經絡-臟腑系統[14],發揮藥物作用的同時又發揮了穴位的感傳效應,集經絡、穴位、藥物為一體的復合性治療方法。穴位貼敷法簡單方便、價格低廉、不受時間限制的穴位貼敷越來越容易被失眠患者接受。

本研究選用的神闕是穴位貼敷常用穴之一[15],所在部位神經和血管豐富,血液循環旺盛,具有敏感度高、滲透力強、吸收快等特點,有良好的感受功能和傳導功能[16]。并且神闕與心神相通,并聯及五臟六腑、十二經脈等,進行穴位貼敷時,能寧心安神,調整臟腑功能。足三里是臨床最常用的補益要穴,具有健運脾胃、通暢氣機的功效[17]。氣海可調理一身之氣機轉化,《醫宗金鑒》認為其“主治一切氣疾”,貼敷氣海,能夠起到疏通肝氣、通調氣機的作用,同時,氣海具有補氣養血的功效,能糾正失眠患者“陽氣滿”“陰氣虛”的狀態,從而協調陰陽,使陰陽交泰,陽得以入陰而成眠。安眠貼組方中人參為君藥。柴胡疏解肝郁,黃芪補氣健脾,二藥助脾運,順肝性,共為臣藥。當歸專能補血,為補血要藥,心血得補則心神得養;白芍柔肝,兼制柴胡疏泄太過;菖蒲、遠志開心竅,安心神;五味子養五臟寧心神,共為佐藥。穴位與中藥相輔相成,共同配伍起到調暢氣機、疏肝健脾、使氣血陰陽歸于平衡而寐的功效。

研究表明,穴位貼敷能夠刺激神經-體液-內分泌系統,進而調節多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等影響睡眠的單胺類神經遞質,從而改善失眠癥狀[18]。也有研究證實,腦源性神經營養因子表達水平異常改變將引起神經元腦電活動混亂,穴位貼敷能夠上調血清中腦源性神經營養因子水平,減輕失眠引起慢性應激反應,從而調節睡眠及促進神經元修復[19-20]。實驗研究表明穴位貼敷通過上調血清中白介素-1β以及腫瘤壞死因子-α的水平,誘導失眠大鼠恢復正常的睡眠-覺醒周期[21],也有研究表明穴位貼敷作用機制可能是興奮下丘腦5-羥色胺能神經元,抑制藍斑去甲腎上腺素水平從而改善失眠[22]。

目前臨床研究表明穴位貼敷能夠明顯改善受試者的主觀睡眠且安全性良好[23-25],但尚無穴位貼敷對睡眠結構改善的報道,本研究是在前期研究的基礎上[26-28],重點研究穴位貼敷對睡眠結構的改善,以期完善穴位貼敷治療失眠評價體系,為后續研究提供參考。

慢性失眠表現各不相同,以入睡困難和睡眠維持困難同時合并有早醒共存的失眠亞型以及單純睡眠維持困難亞型為最常見的表現[29],不同類型失眠患者睡眠結構、睡眠參數存在顯著差異性[30],但是在本研究患者收錄中并沒有對此進行區組分析,因此兩組患者治療后的睡眠潛伏期沒有明顯差異。本研究中PSG 監測的客觀睡眠差異僅表現在睡眠效率和微覺醒總指數,對深睡眠調節尚有欠缺,但是在服藥量和服藥人數上均有減少的趨勢,可能是傳統貼敷藥物透皮吸收不夠理想,未來研究可以利用現代分子儀器透皮給藥系統對穴位貼敷藥物進行分析,直達靶點發揮作用,或許在接下來的研究中按照失眠的類型進行分類研究,擴大樣本量,增加PSG 監測時間更容易得出差異。