靜脈畸形的治療：相關數(shù)據(jù)與未來展望

肖 堅，何冰麗，曹永儀，馮才鑫，梁 杰

（廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院整形外科,廣東 湛江,524000）

靜脈畸形是嬰幼兒常見的一種先天性血管性疾病，由靜脈發(fā)育異常導致，往往隨人體的生長發(fā)育而呈相應比例的增大，不會自然消退[1,2]。常表現(xiàn)為局部腫物，可發(fā)生于身體任何部位，觸之較柔軟，顏色可為紫色或藍色，病變層次越靠近皮膚，顏色表現(xiàn)越明顯。層次越深的，其顏色易被正常膚色覆蓋[3,4]。靜脈畸形本身壓迫周圍正常組織可引起疼痛、相應功能障礙，還可因為“美”而給患者帶來較大的心理問題，若不及時治療或者治療不當，會給患者家庭帶來較大的經(jīng)濟以及心理負擔[5]。

對于靜脈畸形，應當及早診治，治療方法主要包括手術、激光、注射硬化療法等，同時也有一些新穎的治療方法：如博來霉素聚桂醇泡沫、西羅莫司、緩釋療法[6-8]。

1 目前靜脈畸形常見治療手段

1.1 手術治療

對于局限性的、病變位于非重要結構的靜脈畸形而言，手術效果更好；對于與某些重要靜脈相連的靜脈畸形（如顳肌區(qū)靜脈畸形與顱內(nèi)靜脈畸形相連），硬化治療是禁忌，這時需考慮手術；有的靜脈畸形在經(jīng)過非手術治療后，會形成局部血腫，這也可行手術；少數(shù)表現(xiàn)為大面積靜脈畸形的患者，其他治療方法如激光、硬化治療效果差，可考慮手術，但此類病變往往夾雜著神經(jīng)、肌肉等重要組織，即使是術前已完善超聲、磁共振和靜脈造影等相關檢查，也不會降低術中精準分離病變組織的難度，因此也并不會從真正去除靜脈畸形[9-13]。

對于考慮行手術治療的靜脈畸形患者而言，術前進行硬化治療，可減小病變范圍和出血，然后再行擇期評估，也是一種較好的方式[9,11]。而術后的主要問題是疤痕、出血、神經(jīng)肌肉損傷、清除不干凈等。

1.2 硬化治療

近年來，硬化治療靜脈畸形在臨床上越來越普遍，有時甚至是首選治療方式，常聯(lián)合超聲技術經(jīng)皮治療靜脈畸形，常見的硬化劑有乙醇（Ethanol）、十四烷基硫酸鈉（Sodium Tetradecyl Sulfate；STS）、聚桂醇（polidocanol）、博來霉素（bleomycin）。

1.2.1 乙醇（Ethanol）

乙醇療效最好，但并發(fā)癥發(fā)生率最高，癥狀相對最重，包括腫脹、疼痛、發(fā)熱、組織壞死、心衰、潰瘍壞死、神經(jīng)損傷、肌肉纖維化和消化道反應等[14,15]。Lee等[16]報道了使用乙醇治療靜脈畸形，結果在30例患者中，8例（26.7%）出現(xiàn)了各種急性并發(fā)癥，包括淺表缺血性大皰、組織纖維化、組織壞死、下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、神經(jīng)麻痹、術中短暫性肺動脈壓升高。Cao[14]等研究得出，要在乙醇的功效和毒性之間取得平衡往往是困難的，也不令人滿意。因此，乙醇在靜脈畸形的應用地位逐漸降低。

1.2.2 十四烷基硫酸鈉(STS)

十四烷基硫酸鈉是一種陰離子表面活性劑洗滌劑；臨床上常用3%的溶液形式進行治療靜脈畸形；根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，3% STS單次治療的最大劑量為10mL[17]。Hong等[18]通過對91例患者行STS治療后發(fā)現(xiàn)有48例（52.7%）腫物較前變小，45例（49.5%）疼痛癥狀較前減低，11例(12.1%)發(fā)生皮膚顏色改變、大皰形成、短暫性輕度神經(jīng)麻痹等輕微并發(fā)癥。Tan等[19]使用STS治療靜脈畸形后發(fā)現(xiàn)，72例患者中有48例(67%)癥狀較前改善；其中有35例在治療前后行磁共振成像，19例(54%)減少，而并發(fā)癥有6例：分別為皮膚壞死和/或潰瘍、暫時性感覺異常、和輕微過敏反應。而這些經(jīng)后續(xù)的對癥處理后均康復。

1.2.3 博來霉素（bleomycin）

博萊霉素是一種抗有絲分裂藥物，通過影響細胞黏附分子從而破壞細胞間相互作用，在腫瘤領域廣泛應用，同時，它還是一種纖維化誘導物，可以使內(nèi)皮細胞纖維化[20,21]。通過經(jīng)皮給藥治療，博來霉素對靜脈畸形的總體有效率為70%～100%，完全有效率為20～57%[5]。Nevesny等[22]長期應用博來霉素治療靜脈畸形后分析指出：有64%病變體積縮小50%以上，而并發(fā)癥輕微。Mohan等[23]在8年時間里通過博來霉素治療靜脈畸形，有效率為96%，未發(fā)現(xiàn)肺纖維化病例。在一項薈萃分析中[24]，對于未成年人，建議博來霉素劑量為0.5～1mg/kg,最多6mg；對于成人，每療程的最大劑量為10～15mg，最大累積劑量為100mg。推薦治療間隔是3～4周，治療次數(shù)1～12次不等。常見的并發(fā)癥是發(fā)熱、流感樣癥狀、傷口感染和色素沉著，而肺損傷并未見到。

1.2.4 聚桂醇（Polidocanol）

是一種常見洗滌劑硬化劑，兼具內(nèi)皮細胞溶解特性和局麻作用，常將其與空氣按照一定比例制備成泡沫型硬化劑治療靜脈畸形[6,25]。侯昉等[25]回顧性分析了53例接受聚桂醇治療的靜脈畸形患兒，50例（94.3%）有效，并發(fā)癥3例（5.7%），而并發(fā)癥主要為紅腫、疼痛、發(fā)熱，無皮膚破潰壞死、肺栓塞、肌肉攣縮等嚴重并發(fā)癥。Dominik等[26]通過對20例靜脈畸形患者進行聚桂醇治療，18例（90%）有效，而并發(fā)癥為1例（5%），為咀嚼功能欠佳。Altunbulak等[27]報道了在232例靜脈畸形患者中，聚桂醇治療的臨床有效率為82.3%，治療期間未出現(xiàn)重大并發(fā)癥。經(jīng)皮硬化治療靜脈畸形，療效確切，不僅可以減小術中出血，而且可以縮小病灶體積，為進一步手術治療做準備。在超聲技術加持下，能實時顯示病變范圍，術中操作時能有效避免損傷正常組織，進一步增加安全性[28-30]。

1.3 激光治療

激光治療通過損傷血管使其閉塞和纖維化，從而達到治療效果。局部照射激光但激光穿透深度僅在3mm以內(nèi)，僅適用于粘膜和皮膚病變，對較厚的靜脈畸形則效果較差[31-33]。

因而，越多研究者將激光直接作用于病變組織內(nèi)部。Lu等[34]使用810nm二極管激光腔內(nèi)治療靜脈畸形（38例患者行56次治療），在后續(xù)隨訪評估里，54次有效，2次治療效果一般；沒有大的并發(fā)癥。不同波長激光療效有所差異，AKtas等[35]比較了1470nm和980nm激光在靜脈內(nèi)消融治療，980nm組共78例患者治療后有68例（87.2%）有效，23例（29.4%）出現(xiàn)輕微并發(fā)癥，隨訪一年內(nèi)有7條靜脈再通；1470nm組共74例患者治療后有效率達100%，19例（25.6%）出現(xiàn)輕微并發(fā)癥，隨訪一年內(nèi)有2條靜脈再通，表明1470nm激光療效更好。Elena等[36]使用1470nm激光對17例彌漫性靜脈畸形患者進行了26次治療，結果顯示16例（94%）與彌漫性靜脈畸形相關的疼痛減輕，在后續(xù)隨訪時間里，11例（65%）的臨床癥狀繼續(xù)有所改善；5次術后出現(xiàn)并發(fā)癥：3例皮膚燒傷、1例自限性氣胸、1例坐骨神經(jīng)病變和1例股假性動脈瘤和動靜脈瘺，只有動靜脈瘺需要干預，無一例危害生命；使用激光行靜脈畸形內(nèi)消融是有效且有前途的，它兼具微創(chuàng)與患者易耐受的優(yōu)點，可以聯(lián)合手術或硬化治療，而且并沒有明確的的次數(shù)限制或者是毒性的報道[36-38]。

2 治療展望

2.1 博來霉素聚桂醇泡沫（BPF）

Zhang等[39]用Tessari法成功制備了博來霉素聚桂醇泡沫（BPF）；Sun等[40]研究了BPF的穩(wěn)定性能，結果顯示含3%聚桂醇+0.1%博來霉素+空氣經(jīng)過Tessari法制備出的BPF穩(wěn)定性能最好，泡沫直徑和泡沫壁厚最小。He[6]等分析比較BPF與聚桂醇泡沫治療靜脈畸形，結果顯示BPF組有效率（79%）明顯高于聚桂醇泡沫組(56%)，治療后并發(fā)癥輕微。通過制備這種復合型硬化劑治療靜脈畸形，證實了BPF療效比常規(guī)硬化劑好，而安全性能與聚桂醇大體一致，在治療靜脈畸形上，有著很好的應用前景。

2.2 西羅莫司（Sirolimus）/雷帕霉素（Rapamycin）

通過調(diào)節(jié)來自PIK3/AKT通路的信號進而抑制細胞的生長和增值[41,42]。在一項II期實驗中，口服西羅莫司治療復雜性血管異常，招募了12例毛細血管靜脈淋巴管畸形和3例靜脈淋巴管畸形，完成6個療程治療后，對其療效評估，分別為11例（92%）、3例（100%）有效；而毒性反應表現(xiàn)在血液/骨髓、胃腸道、感染、淋巴肺/上呼吸道，后續(xù)對患者進行了5年的隨訪，沒有一例因為這個而出現(xiàn)死亡[7,41]。目前對于西羅莫司治療靜脈畸形的相關數(shù)據(jù)而言，總體是好的，期待有更多的研究來進一步證實[42]。未來，西羅莫司在靜脈畸形的研究上取得更多更好的結果。

2.3 平陽霉素緩釋裝置

平陽霉素，產(chǎn)自中國，與博來霉素有相似的結構和療效，已廣泛使用治療靜脈畸形[43,44]。平陽霉素治療靜脈畸形時，從注射部位快速擴散從而增加肺損傷的概率，且易從體內(nèi)代謝而導致局部藥物濃度降低從而失去藥效[8,45]；因此，有研究制備一種含平陽霉素的緩釋裝置。Han等[45]制備了一種平陽霉素聚乳酸-乙醇酸微球制劑，經(jīng)過動物實驗表明，該制劑緩釋藥物完畢為20天，試驗結束后將動物處死解剖觀察，未觀察到明顯的毒性作用。Zhang等[8]制備了殼聚糖/甘油磷酸二鈉熱凝膠，搭載平陽霉素研究緩釋性能，并對熱凝膠的相關組分進行了參數(shù)上的優(yōu)化，優(yōu)化后的熱凝膠體外釋放平陽霉素的時間為2周。細胞和動物實驗證實了熱凝膠良好的生物相容性，搭載平陽霉素后證實了其對人血管內(nèi)皮細胞有抗增殖作用。在用于家兔體內(nèi)時，表現(xiàn)出其優(yōu)秀的緩釋性能，在3周后，觀察到明顯的靜脈血栓和炎癥反應。此研究表明了平陽霉素脂質(zhì)體熱凝膠能較長時間維持局部藥物濃度，起到控制性給藥的作用，為靜脈畸形的治療提供了更多的思路。

3 結論

對于靜脈畸形，盡管其發(fā)病機制尚不完全清楚，但通過病史、臨床特征、體格檢查以及相關實驗室檢查可確診；對于其治療，不應是一成不變的，應該根據(jù)其病變大小、部位、侵犯層次、有無合并其他疾病以及患者自身需求來進行多學科、多種方式及早治療。目前硬化治療占據(jù)主流，同時借用影像學技術實時將硬化與激光、手術聯(lián)合起來治療也屢見不鮮。博來霉素聚桂醇泡沫、西羅莫司/雷帕霉素、藥物緩釋以及材料科學將進一步推動治療靜脈畸形的進程，但仍需更多研究者的努力。