口腔微生態(tài)與人類疾病發(fā)生的研究

陳馨怡，姚運(yùn)海，張涵清

1.蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)系，江蘇蘇州 215006；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，江蘇蘇州 215006；3.常州市武進(jìn)中醫(yī)醫(yī)院口腔科，江蘇常州 213161

隨著口腔感染研究越來越多，很多研究者認(rèn)為口腔微生態(tài)會(huì)影響宿主多種系統(tǒng)性疾病的發(fā)生。隨著口腔微生態(tài)研究的發(fā)展，口腔微生態(tài)與人類慢性疾病之間的關(guān)系也被證實(shí)。因此，口腔微生態(tài)可以直接反映人類是否健康，同時(shí)也可用于預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)，反映治療效果。口腔的定植微生物接近千種[1]，是人體最重要、最復(fù)雜的微生物群落之一，近幾十年的研究發(fā)現(xiàn)口腔微生態(tài)與很多人類系統(tǒng)性疾病存在一定的關(guān)聯(lián)，特別是與腫瘤的發(fā)展，如人乳頭瘤病毒在口腔癌中的作用[2]，幽門螺旋桿菌在癌癥中的作用等[3]，都充分說明了細(xì)菌在腫瘤發(fā)生中的作用。越來越多的證據(jù)支持系統(tǒng)性疾病的發(fā)生與口腔微生態(tài)有直接關(guān)系[4]，這種聯(lián)系歸因于口腔微生態(tài)可能影響炎癥微環(huán)境的能力，排除了身體活動(dòng)等不利的因素后，口腔狀態(tài)問題與機(jī)體不健康密切相關(guān)。因此口腔微生態(tài)與系統(tǒng)性疾病的臨床研究已成為前沿?zé)狳c(diǎn)。在此，主要從口腔微生態(tài)與癌癥、心血管疾病、糖尿病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎4個(gè)關(guān)系的進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 口腔微生態(tài)與癌癥

口腔微生態(tài)與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密不可分[5-6]，口腔癌在整個(gè)惡性腫瘤中排名第六，口腔微生態(tài)中的牙齦炎桿菌、牙皰疹病毒和白色念珠菌等都與口腔癌的發(fā)生有關(guān)系[7]。有研究將口腔癌的癌變組織與健康人的牙齦組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)牙齦炎桿菌在口腔癌患者的癌變組織中顯著升高[8]，又有研究利用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)口腔癌患者唾液中的口腔微生態(tài)進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的多樣性和相對(duì)豐度都有明顯的變化[9]，且具有較高的特異性和敏感性，可作為口腔癌的診斷標(biāo)記物。食管癌是世界上最常見的癌癥之一，不良的口腔衛(wèi)生是食管癌的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。有報(bào)道稱牙周炎患者的食管癌比例顯著高于非牙周炎患者[10]，但是相關(guān)性的機(jī)制目前尚不清楚。Narikiyo M等[11]在食管癌患者的組織中發(fā)現(xiàn)T.denticola，但在健康人的組織中未發(fā)現(xiàn)。同時(shí)有研究對(duì)食管癌和健康人的唾液樣本進(jìn)行高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)，食管癌患者的唾液樣本中微生物物種多樣性降低，棒狀桿菌和鏈球菌的豐度較健康人的豐度明顯降低，說明口腔微生態(tài)可以直接反映食管癌患者的微生物群落的變化，可有助于食管癌的診斷[12]。一項(xiàng)回顧性的研究比較了139 805例牙周炎患者和75 085例無牙周炎患者的胰腺癌發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)牙周炎患者的發(fā)病率更高[13]。通過一項(xiàng)108例癌癥患者的唾液高通量測(cè)序技術(shù)的驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)牙齦桿菌的檢出率較高，還發(fā)現(xiàn)擬桿菌和顆粒菌較常見，但奈瑟菌、鏈球菌、棒狀桿菌和芽孢桿菌的相對(duì)含量較少[14]。

2 口腔微生態(tài)與心血管疾病

心血管疾病是指發(fā)生在心臟和血管循環(huán)系統(tǒng)的疾病，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（簡(jiǎn)稱冠心病）、心內(nèi)膜炎和心肌梗死[15]。動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病的一個(gè)病理過程。通過多項(xiàng)研究、病例分析和流行病學(xué)的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，牙周炎是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，牙周炎患者的牙齦上皮一旦破裂，極易導(dǎo)致口腔菌進(jìn)入到血液循環(huán)系統(tǒng)中，引起菌血癥[16]。有研究發(fā)現(xiàn)將牙齦炎桿菌接種到小鼠的口腔中，可導(dǎo)致擬桿菌的豐度增加，厚壁菌門豐度減少，這可能與內(nèi)毒素血癥和全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[17]。也有研究發(fā)現(xiàn)，患者的牙周炎得到控制后，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展也可以相應(yīng)得到控制，同時(shí)口腔感染引起的C反應(yīng)蛋白升高與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有重要聯(lián)系[18]。另外，口腔中的乳酸桿菌和鏈球菌與感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生也存在一定的聯(lián)系，如血鏈球菌是牙菌斑的早期定植菌，在心內(nèi)膜炎患者體內(nèi)檢出率最高[19]，同時(shí)在心內(nèi)膜炎的動(dòng)物模型研究中，戈登氏菌的毒力因子顯著增加，表明口腔細(xì)菌的毒力因子可能與心內(nèi)膜炎的感染過程有關(guān)[20]。

3 口腔微生態(tài)與糖尿病

糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌和代謝疾病，由胰島素的缺乏、胰島功能受損和胰島素生物作用受損引起[21]。血糖控制不佳的糖尿病是牙周炎疾病的危險(xiǎn)因素，目前牙周炎是糖尿病的第六大并發(fā)癥[22]，與非糖尿病患者相比，患慢性牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)增加了2~3倍[23]。糖尿病的病情變化會(huì)導(dǎo)致牙周炎患者的病情也發(fā)生相應(yīng)的變化，因此，牙周炎的有效控制對(duì)血糖的控制有著舉足輕重的作用。牙周炎患者牙周袋中的口腔微生態(tài)與人體免疫系統(tǒng)有復(fù)雜的相互作用，也會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的慢性炎癥，與非糖尿病的牙周炎患者相比，其齦下微生物群落結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著的變化，出現(xiàn)了多種細(xì)菌的差異富集。口腔微生態(tài)也可以通過調(diào)節(jié)全身的免疫平衡影響糖尿病的發(fā)生和發(fā)展[24]，通過刺激局部牙周組織的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子。同樣在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了印證，牙周炎引起的菌群失調(diào)是可以通過適應(yīng)性免疫反應(yīng)促進(jìn)高脂飲食小鼠胰島素抵抗的發(fā)生。

4 口腔微生態(tài)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病[25]，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的牙周炎發(fā)病率較高，通常會(huì)伴有較為嚴(yán)重的牙周炎。當(dāng)牙周炎治療有效時(shí)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也會(huì)控制，有研究者在人類白細(xì)胞抗原HLA-DRB1等位基因與吸煙研究與IL-1、TNF-α和基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)的慢性炎性和骨吸收研究中，發(fā)現(xiàn)兩者有相似的病理表現(xiàn)，這種情況可能是由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和牙周炎具有相似的免疫炎癥反應(yīng)，因此間接推測(cè)口腔微生態(tài)發(fā)生改變可能參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的整個(gè)病理過程[26]。一項(xiàng)通過構(gòu)建的診斷模型，調(diào)研了社區(qū)志愿者的腸道、菌斑和唾液樣本信息，結(jié)論說明口腔微生態(tài)在健康人和有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中存在顯著差異，而且會(huì)影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)展和預(yù)后[27]，因此口腔微生態(tài)可作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病發(fā)展和預(yù)后的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

5 結(jié)論與展望

隨著近幾年技術(shù)和研究的不斷發(fā)展，口腔微生態(tài)與人類健康和疾病的平衡之間的關(guān)系越來越清晰，使我們更加快速全面地認(rèn)識(shí)口腔微生態(tài)的結(jié)構(gòu)和組成。由于人體本身存在一個(gè)龐大的微生物群體，也是一個(gè)龐大的微生態(tài)體系，一旦微生態(tài)結(jié)構(gòu)打亂，就會(huì)直接威脅到人體健康。微生物存在于人體的開放系統(tǒng)中，與腸道微生態(tài)相比較，口腔微生態(tài)目前的研究處于起始的階段，主要研究集中在尋找不同的人群微生物群落組成，查找不同的生物標(biāo)記物，很少有研究深入了解群落的功能以及宿主的遺傳因素、生活方式等對(duì)口腔微生態(tài)的影響，導(dǎo)致人們對(duì)口腔微生態(tài)的了解不全面。隨著宏基因組和宏轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的崛起，口腔微生態(tài)已經(jīng)從單一菌株的研究轉(zhuǎn)變?yōu)楦咄课⑸锱c系統(tǒng)性疾病之間的關(guān)系。因此維持和調(diào)節(jié)口腔微生態(tài)的平衡，不僅對(duì)口腔疾病極為關(guān)鍵，還對(duì)其他一些系統(tǒng)性疾病的預(yù)防和治療具有重要意義。