1例以子宮內膜癌及卵巢癌發病的林奇綜合征診斷

張靜，李玉蘭，齊琦，王敏，林志明，許飛雪

1 蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2 蘭州大學第一醫院婦產科；3 甘肅省婦科腫瘤重點實驗室

林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）是一種罕見的遺傳性癌癥易感綜合征，以往被稱之為遺傳性非息肉病性結直腸癌。LS 是一種常染色體顯性遺傳，由DNA 錯配修復（mismatch repair， MMR）基因的種系突變引起。LS 患者易同時或異時發生結直腸癌、胃癌、輸尿管癌、前列腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌等腫瘤中的一種或多種，其中以結直腸癌和子宮內膜癌最為常見。即使有前瞻性癌癥監測方法，LS 患者患結直腸癌、子宮內膜癌和其他癌癥的終生風險高達50%［1］，患卵巢癌的風險為6%～17%［2］。目前LS的確診主要依靠基因檢測。LS 的首選治療方法為腫瘤切除術，對早期患者的治療效果較好。臨床上關于LS相關結直腸癌已有統一指南或共識，但在LS相關婦科癌癥中尚無針對性篩查、診治指南標準，以致臨床醫師對LS 相關疾病未引起足夠重視，且篩查意識不強。目前國內外對以婦科癌癥發病的LS 相關報道較少。現對1 例以子宮內膜癌及卵巢癌發病的LS 患者的診斷過程作回顧性分析，報告如下。

1 資料分析

患者，女，52 歲，因“體檢發現盆腔巨大腫物10余天”于2022 年9 月3 日于蘭州大學第一醫院住院治療。2022 年8 月患者因“反復咳嗽、咳痰”就診于甘肅中醫院，腫瘤標志物檢查示糖類抗原125（car?bohydrate antigen 125，CA125）161.9 U/mL、CA153 42.34 U/mL、CA199 48.43 U/mL，超聲檢查示盆腔巨大實性腫物。2022 年8 月31 日，患者無明顯誘因出現右下腹疼痛不適伴陰道少量出血，色淺紅，無陰道流液、肛門墜脹感等不適，為進一步診治入院。患者既往孕2產1，順產1子，自然絕經2年余。患者父親有肺癌史，母親有子宮肌瘤史，2位姐姐、1位弟弟均體健。

患者入院時查體體溫36.1 ℃、脈搏95次/分、呼吸20 次/分、血壓111/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體質量指數（body mass index，BMI）16.63 kg/m2。婦科查體可見外陰發育正常（已婚已產型），陰道暢通，陰道黏膜光滑，宮頸正常大小、表面光滑，子宮后位，宮體上方可觸及約7 cm×15 cm 的包塊，質硬，活動欠佳，與周圍組織界限不清，壓痛弱陽性。

入院后積極完善相關檢查。血常規檢查血紅蛋白102 g/L，生化檢查結果為尿素10.11 mmol/L、肌酐163.1 μmol/L、鈣3.78 mmol/L、載脂蛋白B/載脂蛋白AI（ApoB/ApoAI）1.41；腫瘤標志物檢查CA125 167.0 U/mL、CA199 45.9 U/mL、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）1 291.0 pmol/L。因腎功能指標及血鈣異常，腎病科會診后予對癥保護腎功能治療。因置入宮內節育器影響盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）結果，故患者于2022年9月4日行宮內節育器取出術 + 內膜診刮術，術后病理檢查結果為透明細胞癌。2022 年9 月6 日盆腔MRI 及周圍骨質平掃檢查可見：雙側附件區及盆腔內見多發團塊狀雙混雜信號，子宮內膜增厚，宮腔內見團片狀混雜信號，盆腔內復膜增厚并多發結節狀異常信號，子宮肌壁見及漿膜面多發類圓形雙低信號，盆腔內見液性信號影。為排除消化系統來源惡性腫瘤，2022 年9 月7 日患者行胃鏡 +腸鏡檢查，術中見回盲瓣口見約1.5 cm×1.5 cm 的NICE Ⅱ型息肉、Ip 型，取回盲瓣組織，病理檢查結果為絨毛管狀腺瘤伴局灶腺上皮高級別上皮內瘤變。

因患者無明顯手術禁忌證，且家屬要求手術治療，遂于2022 年9 月15 日在氣管插管全身麻醉下行開腹卵巢惡行腫瘤細胞減滅術R1（子宮擴大切除術+ 雙側附件切除術 + 盆腔巨大腫物切除術 + 闌尾切除術 + 大網膜切除術 + 直腸前壁腫物切除術 + 膀胱前壁腫物切除術 + 盆腔粘連松解術） + 腫瘤藥物特殊治療 + 腹腔引流術。術中可見患者臍以下腹膜與大網膜及腫物廣泛粘連，盆腔可見來自右側卵巢約16 cm×15 cm 實性占位，形態不規則，糟脆，爛肉樣，與右側腹膜及盆壁粘連緊密。子宮后方與直腸粘連緊密，前壁與膀胱前壁粘連致密，盆腔側腹膜表面可見散在腫物，部分小腸及直腸表面可見散在的粟粒樣結節，大網膜下段與腫物粘連攣縮僵硬，表面可見散在結節。術中取糟脆占位組織送快速冰凍病理檢查，檢查結果為惡性盆腔腫物。術后病理組織檢查可見纖維組織內異型細胞，呈不規則腺管狀、篩孔狀腺樣及彌漫片狀排列，部分細胞胞質透明，侵入性生長。免疫組化檢查結果為B4 組織塊：Napsin A（+）、CD15（+）；CD31（未找到明確血管內癌栓）、CDX2（-）、CEA（-）、CK20（-）、CK7（局灶+）、D2-40（未找到明確淋巴管癌栓）、ER（-）、Inhibinα（-）、Ki-67（40%）、p16（局灶+）、p53（10%）、Pax-8（-）、PR（-）、S100（-）、Villin（-）、Vimentin（-）、WT-1（-）、CA125（局灶+）、PAS（局灶+）。D1 組織塊：CD10（-）、CK（Pan）（-）、Desmin（+）、Ki-67（<5%）、SMA（+）、p53（-）。T組織塊Pax-8（+）、WT1（-）、Napsin A（+）、ER（-）、PR（-）、Ki-67（60%）、p53（60%）、CD15（+）、PAS（-）。術后病理結果最終診斷為雙側卵巢透明細胞癌；子宮透明細胞癌；子宮平滑肌瘤伴部分瘤組織變性；宮體下段、左側宮旁組織可見癌組織；周圍子宮內膜呈復雜性增生伴不典型增生；慢性宮頸炎，腺體增生伴部分腺體鱗化，那氏囊腫；左/右側輸卵管積水；直腸前壁腫瘤、膀胱前壁腫瘤、網膜可見癌組織；闌尾慢性炎癥；左盆腔淋巴組織未見轉移癌（0/9）；右盆腔淋巴組織未見轉移癌（0/5）。術后腫瘤組織分期為①雙側卵巢透明細胞癌（Ⅲc 期）；②子宮內膜透明細胞癌（Ⅰa 期）；③回盲部絨毛管狀腺瘤。因高度懷疑患者LS可能，為進一步明確診斷，取部分腫瘤組織外送進行基因檢測，邁基諾醫學檢驗所對腫瘤組織進行MMR 免疫組化顯示MSH6蛋白缺失，這可能與錯配修復系統缺陷相關。在患者的2 號染色體MSH6 基因中檢測出胚系突變c.2731C>T（p.R911X），4號外顯子編碼區2731號堿基由胞嘧啶突變為胸腺嘧啶，導致p.R911X 氨基酸發生突變，屬致病性變異。根據基因檢測結果，患者明確診斷為LS，建議患者家系行基因檢測以明確是否有相關病變，家屬因心理負擔、經濟因素等拒絕。后患者未行進一步治療，因術后惡病質死亡。

2 討論

LS 是最常見遺傳性癌癥綜合征之一，為常染色體顯性遺傳疾病，具有發展成多種癌癥的傾向。它是由4 個DNA 錯配修復基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）之一的致病性種系變體或上皮細胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）缺失引起的，MLH1、MSH2、MSH6 突變導致錯配修復基因（mismatch repair，MMR）功能障礙，損害基因組穩定性，導致微衛星重復序列突變的積累［3］，進而引起微衛星不穩定性，這是LS 相關腫瘤的基因特征。EP?CAM 不屬于MMR 信號傳導途徑，但其在3'端的基因組缺失影響位于下游的MSH2基因，誘導MSH2啟動子甲基化，其隨后在體細胞中沉默和影響MMR失調［3］。MLH1 和MSH2 基因種系突變占LS 的50%～60%，MSH6 突變僅在10%～15%的患者中發現，約5%的PMS2雜合致病性變體涉及LS［4］。本研究中患者基因檢測顯示MSH6蛋白缺失，且MSH6基因胚系突變，從而影響微衛星高不穩定性，導致腫瘤的發生發展。根據是否合并腸外腫瘤分為2 型，Ⅰ型是指癌癥只發生在結腸或直腸，Ⅱ型是指除了結直腸癌還可能發生其他腸外腫瘤，如子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌［5］，結合該患者相關病史，屬于Ⅱ型。

LS 的診斷主要基于選擇性篩查，其中包括基于家族和個人病史以及腫瘤臨床病理特征評估的臨床標準，如阿姆斯特丹標準Ⅱ［6］和貝塞斯達指南標準［7］，但以上兩個標準僅能識別36%（Amsterdam 標準）、58%（Bethesda 標準）需要進一步LS 檢測的患者，臨床應用的靈敏度較低［8］。隨之免疫組織化學（immunohistochemistry， IHC）、微衛星不穩定（micro?satellite instability， MSI）及下一代測序（next genera?tion sequencing，NGS）陸續出現用以篩選LS。已有文獻建議，普遍篩選所有新診斷的結直腸癌和子宮內膜癌病例腫瘤組織中的DNA 錯配修復來進行LS診斷［9］，提高篩查意識，利于早診斷，早治療，以期獲得良好預后，提高生存率。

LS相關婦科癌癥治療仍以手術為主，LS相關子宮內膜癌大多數為子宮內膜樣型，通常分化差、實性或粘連不良，伴有明顯的腫瘤浸潤淋巴細胞和克羅恩樣瘤周淋巴聚集。LS 相關卵巢癌通常為子宮內膜樣或透明細胞型，伴有一些腫瘤浸潤淋巴細胞［10］，該患者術后病檢病理分型即為常見的透明細胞型。LS 相關子宮內膜癌、卵巢癌術后輔以鉑類為基礎的化療或序貫放化療［11-12］，隨訪至今未見腫瘤轉移或復發，表明LS相關婦科癌癥早篩查、早治療，可獲得良好預后。

LS 相關子宮內膜癌、卵巢癌的預防包括化學、手術及生活方式的調整等。目前為止，沒有任何藥物獲得該適應癥的正式批準，而阿司匹林（Aspirin，ASA）也只是某些指南建議用于LS 患者的唯一藥物療法［13］。阿司匹林作為抗癌藥物作用機制是抑制前列腺素內過氧化物合酶介導的花生四烯酸向前列腺素的轉化。有研究［14］證實，VCMsh2 小鼠模型（人類LS）在非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflamma?tory drugs，NSAID）癌癥預防研究方面也提供了益處，通過飲食中加入ASA 可以明顯觀察到小鼠腫瘤生長受到抑制。而且，一種丙酸NSAID 衍生物萘普生已在LS 小鼠模型中顯示出明顯的癌癥預防活性［15］。此外，已證實外源性孕激素是化學預防功效的替代方法。預防性子宮切除術 + 雙側輸卵管卵巢切除術（prophylactic hysterectomy associated with bilateral salpingo -oophorectomy，HBSO）在年齡界定方面存在爭議［16］，且有效性未證實，對于未完成生育及未絕經的LS 患者應把握好手術時機。適度體育鍛煉在降低LS相關癌癥風險方面有積極作用，假定潛在機制可能與增加體育活動增加抗腫瘤免疫反應、降低胰島素或胰島素樣因子等有關。一項針對LS 患者干預時間長達4 年的隨機雙盲臨床試驗［17］結果發現，與安慰劑組相比，每天30 mg 抗性淀粉可預防LS相關癌癥的發展。

目前，LS 相關子宮內膜癌、卵巢癌的首要治療方法為手術切除腫瘤，疫苗及免疫抑制劑可能成為新的治療方法。LS 相關息肉及癌癥中獨特的免疫原性使疫苗治療的效果較好［18］。研究［14］發現，接受免疫原性移碼肽（immunogenic frameshift peptide，FSP）疫苗的VCMsh2 小鼠抗FSP 免疫力增強，存活時間較長，且FSP 可與NSAID 藥物產生協同治療作用。臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗中已證實FSP 新抗原疫苗治療LS安全且不良反應較少，而旨在評估Nous 209疫苗在LS 患者中的安全性和有效性（NCT05078866）的Ⅰb/Ⅱ期試驗正在進行中［3］。Nous 209 疫苗是一種病毒載體免疫療法，可編碼209 種共享移碼肽新抗原，與派姆單抗聯合治療具有錯配修復缺陷/微衛星不穩定性的腫瘤，已顯示出安全性和高度免疫原性［19］。

LS 是一種多腫瘤綜合征，特征是錯配修復缺陷（deficiency in mismatch repair， MMR-D）、MSI及腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TILs）增多，使LS相關癌癥成為基于免疫檢查點抑制劑的免疫治療的候選者。目前程序性死亡受體1（pro?grammed death-1，PD-1）抑制劑Pembrolizumab 已在2017 年經美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于MSI 實體瘤的治療中。最近一項臨床Ⅲ期試驗（KEYNOTE177）［20］已將Pembrolizumab 作為MMR-D/MSI-H 轉移性結腸癌患者有效的一線治療方法。另一項旨在探索針對PD-1的單克隆抗體Tripleitriumab 預防LS 患者的腺瘤性息肉和第二原發腫瘤的功效（NCT04711434）的Ⅲ期研究［3］正在進行中。因此，疫苗、免疫抑制劑有望成為治療LS相關腫瘤的輔助藥物。

綜上所述，本例LS患者主要表現為雙側卵巢透明細胞癌、子宮內膜透明細胞癌及回盲部絨毛管狀腺瘤，2 號染色體MSH6 基因c.2731C>T（p.R911X）突變。LS的臨床表現為非特異性，基因檢測為LS的診斷金標準，MSH6 基因突變是LS 主要致病原因。LS 相關子宮內膜癌及卵巢癌的首選治療方法為手術治療，術后可進行化療、序貫放化療及免疫抑制劑治療。